| Project/Area Number |
19K17389
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
今 孝志 山形大学, 医学部, 医員 (10829740)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | TET2 / 5hmc / 大腸癌 / 肥満 / メタボリックシンドローム / 5hmC |
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| Outline of Research at the Start |
なぜ肥満やMetSが大腸発がんを引き起こすのか、その直接的な分子機序は不明な点が多い。近年、細胞内のエネルギーセンサーであるAMPKを介した腫瘍抑制因子TET2の活性調節がDNAのエピジェネティック修飾を制御し、高血糖状態における発がんに促進的に作用することが報告され、TET2は肥満、MetSによる大腸発がんに深く関与している可能性がある。本研究では、ヒトのゲノムや組織、動物モデル、細胞株を用い、肥満関連大腸がんにおけるTET2の変異解析やTET2の発現レベルとその不安定性に関する機序を解析することで、肥満、MetSからの大腸がんを直接的に結び付ける分子メカニズムを明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
肥満、メタボリックシンドローム増加は、本邦における大腸癌増加の主な要因であるが、なぜ肥満やメタボリックシンドロームが大腸発癌を起こすのか、その直接的な分子機序については不明な点が多い。近年、細胞内のエネルギーセンサーであるAMPKを介した腫瘍抑制因子TET2の活性調節がDNAのエピジェネティック修飾を制御し、発癌に促進的に作用することが報告され、TET2が肥満、メタボリックシンドロームによる大腸発癌に深く関与している可能性がある。本研究は、肥満関連大腸発がん機序におけるTET2の役割を明らかにすることを目的とする。
本年度は大腸腺腫・癌の切除標本を用いて肥満関連大腸腫瘍のゲノムバリアントの特徴を検討した。TET2のバリアントの頻度は、腺腫に比し癌で頻度が高い傾向にあった。検討した409遺伝子のバリアントの頻度は肥満者と非肥満者で明らかな差は認められなかったが、肥満者の腫瘍で特にバリアント頻度が高い遺伝子を同定した。現在さらに詳細な検討を行っている。
TET2は5-メチルシトシンを酸化し、5-ヒドロキシシトシン(5-hmc)へ変換させ、DNAの脱メチル化機能に関わっているとされ、この機能不全が発癌に関与している可能性がある。そこで肥満関連腫瘍患者のゲノムおよび腫瘍部の5-hmcレベルを検討した。ゲノムDNAの5hmcレベルは肥満者と非肥満者で明らかな差は見られなかった。大腸腫瘍における5-hmcレベルは肥満者と非肥満者で差がある可能性を見出しており、更なる検討を重ねている。 また大腸癌細胞株を用いて高グルコース、高インスリン状態におけるTET2ｍRNAの発現変化や5-hmcレベルの変化を解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
TET2遺伝子を含む癌関連409遺伝子のバリアントに加え、in vitroでの解析も遂行しており、おおむね予定通り研究は進捗している。
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| Strategy for Future Research Activity |
肥満関連大腸腺腫と癌のゲノム解析は症例を収集して継続して行う。更に大腸腺腫、癌の組織におけるTET2のmRNA及びリン酸化蛋白発現をRT-qPCRおよびウエスタンブロットを用いて明らかにする。また同部における5hmcレベルを検討し、これらの発現レベルと肥満や代謝異常との関連性を明らかにする。高グルコース、高インスリン状態、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸投与によってTET2mRNAレベルが大腸癌細胞株でどのように変化するか検討する。
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