Role and clinical application of HSP47 in the treatment of Crohn's disease with intestinal stricture

• Project/Area Number: 19K17398
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: Honzawa Yusuke 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (90737884)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 炎症性腸疾患 / クローン病 / 腸管線維化 / heat shock protein 47 / インフラマソーム / Heat shock protein 47 / 細胞増殖能 / ＨＳＰ４７ / 腸管狭窄

Outline of Research at the Start

クローン病（Crohn’s disease, 以下CD）は腸管特異的に炎症が生じ、生涯治療の継続が必要な難治性疾患である。CDでは慢性炎症の結果、腸管粘膜の線維化に伴う腸管狭窄を合併し、外科的治療が必要となる事も少なくない。しかしながら、CD腸管線維化の機序解明及びその治療方法は明らかではない。本研究ではコラーゲン産生に必須の分子であるheat shock protein（以下HSP）47に着目し、①CD腸管狭窄症例の腸管線維化におけるHSP47の役割、及び②HSP47制御による腸管抗線維化療法について検討する。これにより、CD腸管線維化の役割の解明及び新たな抗線維化治療法の臨床応用を進める。

Outline of Final Research Achievements

We examined the involvement of heat shock protein (HSP)47, a molecule for collagen production, in Crohn's disease (CD) intestinal fibrosis. As a result, CD patients with intestinal stricture had multiple SNPs in the Mediterranean fever (MEFV) gene and the involvement of inflammasomes involved in the expression of IL-1β in the pathogenesis was confirmed by immunostaining in intestinal surgery specimens. Furthermore, in a human intestinal myofibroblast cell line (CCD-18Co), co-stimulation with Il-1β and several cytokines found in CD inflammation enhanced HSP47 and collagen production, suggesting that HSP47 may be involved in CD intestinal fibrosis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

クローン病（CD）腸管炎症に対しては様々な研究成果に基づく新規治療薬が開発され、その炎症コントロールが可能になっている症例が多数認められる。しかしながら、CD腸管狭窄の原因とされる腸管線維化の機序解明は未だ十分ではなく、現時点で有効な内科治療は存在しない。本研究では線維化疾患に関わるとされるHSP47とCDのIl-1βをはじめとしたサイトカイン環境との関連が明らかとなった。この結果からHSP47制御のみならずそのサイトカインの制御による線維化治療の可能性も示唆され、治療薬への応用が期待される。

Research Products

• [Journal Article] Ulcerative Duodenitis (2021)
  • Author(s): Nakase Hiroshi、Honzawa Yusuke、Matsuura Minoru
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 60 Issue: 22 Pages: 3651-3652
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.7592-21
  • NAID: 130008116485
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • Year and Date: 2021-11-15
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Current Topics of the Mechanism of Intestinal Fibrosis in Crohn’s Disease (2021)
  • Author(s): Honzawa Yusuke、Yamamoto Shuji、Okabe Makoto、Seno Hiroshi、Nakase Hiroshi
  • Journal Title: Immuno Volume: 1 Issue: 4 Pages: 574-582
  • DOI: 10.3390/immuno1040040
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Physician-patient communication affects patient satisfaction in treatment decision-making: a structural equation modelling analysis of a web-based survey in patients with ulcerative colitis (2021)
  • Author(s): Matsuoka Katsuyoshi、Ishikawa Hirono、Nakayama Takeo、Honzawa Yusuke、Maemoto Atsuo、Hirai Fumihito、Ueno Fumiaki、Sato Noriko、Susuta Yutaka、Hibi Toshifumi
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology Volume: 56 Issue: 9 Pages: 843-855
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01811-1
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The Clinical Features of Intestinal Disease in Myelodysplastic Syndromes with Trisomy 8 (2021)
  • Author(s): Honzawa Yusuke
  • Journal Title: Nippon Daicho Komonbyo Gakkai Zasshi Volume: 74 Issue: 10 Pages: 594-598
  • DOI: 10.3862/jcoloproctology.74.594
  • NAID: 130008121645
  • ISSN: 0047-1801, 1882-9619
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Gastrointestinal: Lupus mesenteric vasculitis of the colon diagnosed using endoscopic biopsy (2021)
  • Author(s): Hamada K, Kitamoto H, Okabe M, Honzawa Y, Yamamoto S
  • Journal Title: Journal of Gastroenterology and Hepatology Volume: - Issue: 8 Pages: 2034-2034
  • DOI: 10.1111/jgh.15407
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of an Anti?Integrin αvβ6 Autoantibody in Patients With Ulcerative Colitis (2021)
  • Author(s): Kuwada T, Shiokawa M, Kodama Y, Ota S, Kakiuchi N, Nannya Y, Yamazaki H, Yoshida H, Nakamura T, Matsumoto S, Muramoto Y, Yamamoto S, Honzawa Y, Kuriyama K, Okamoto K, Hirano T, Okada H, Marui S, Sogabe Y, Morita T, Matsumori T, Mima A, Nishikawa Y, Ueda T, Matsumura K, Uza N, Chiba T, Seno H
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: - Issue: 7 Pages: 2383-2394
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.02.019
  • NAID: 120006976020
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A novel endoscopic imaging system for quantitative evaluation of colonic mucosal inflammation in patients with quiescent ulcerative colitis (2020)
  • Author(s): Honzawa Yusuke、Matsuura Minoru、Higuchi Hirokazu、Sakurai Takaki、Seno Hiroshi、Nakase Hiroshi
  • Journal Title: Endoscopy International Open Volume: 08 Issue: 01 Pages: E41-E49
  • DOI: 10.1055/a-0990-9375
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Multiplexed monitoring of therapeutic antibodies for inflammatory diseases using Fab-selective proteolysis nSMOL coupled with LC-MS (2019)
  • Author(s): Iwamoto Noriko、Takanashi Megumi、Yokoyama Kotoko、Yonezawa Atsushi、Denda Masaya、Hashimoto Motomu、Tanaka Masao、Ito Hiromu、Matsuura Minoru、Yamamoto Shuji、Honzawa Yusuke、Matsubara Kazuo、Shimada Takashi
  • Journal Title: Journal of Immunological Methods Volume: 472 Pages: 44-54
  • DOI: 10.1016/j.jim.2019.06.014
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Pembrolizumabと放射線治療の併用で治療効果を得たMSI-H膵癌の一例 (2022)
  • Author(s): 黒河 楓, 塩川 雅広, 廣橋 研志郎, 吉村 通央, 清水 孝洋, 本澤 有介, 宇座 徳光, 妹尾 浩
  • Organizer: 第116回日本消化器病学会近畿支部例会
• [Presentation] クローン病の加療中に偶発的に発見された肝細胞癌の1例 (2022)
  • Author(s): 羽生 裕太, 岡部 誠, 山本 修司, 黄 宣輔, 水越 健太, 長尾 宗政, 清水 孝洋, 本澤 有介, 小山 幸法, 田浦 康二朗, 杉本 暁彦, 妹尾 浩
  • Organizer: 第116回日本消化器病学会近畿支部例会
• [Presentation] Colitic cancerの診断と治療の現状と課題 当院におけるcolitis-associated cancerのサーベ イランス内視鏡の検討 (2022)
  • Author(s): 濵田 健輔, 山本 修司, 中西 梨紗, 北本 博規, 岡部 誠, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第116回日本消化器病学会近畿支部例会
• [Presentation] COVID-19肺炎発症後に重症腸炎を来した1例 (2021)
  • Author(s): 黄 宣輔, 山本 修司, 井上 元気, 伊藤 卓彦, 桒田 威, 中西 祐貴, 高橋 健, 清水 孝洋, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第107回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] IPMN術後長期経過後に主膵管内進展を示した膵退形成癌の1例 (2021)
  • Author(s): 瀧本 恭史, 桒田 威, 稲田 ゆり, 掛地 由貴人, 我妻 信和, 恵荘 裕嗣, 清水 孝洋, 本澤 有介, Saka Manduwa, 藤本 正数, 妹尾 浩
  • Organizer: 第107回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] クローン病における極細径内視鏡を用いた 小腸内視鏡検査の有用性 (2021)
  • Author(s): 北本 博規, 山本 修司, 岡部 誠, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第107回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] Trisomy8陽性骨髄異形成症候群における消化管病変の検討 (2021)
  • Author(s): 本澤 有介, 中西 梨沙、濵田 健輔, 北本 博規, 岡部 誠, 山本 修司, 妹尾 浩
  • Organizer: 第59回日本小腸学会学術集会
• [Presentation] 治療抵抗性の小腸悪性リンパ腫にベドリズマブの治療効果を認めた一例 (2021)
  • Author(s): 村上 碧, 山本 修司, 北出 智他, 山川 剛, 桒田 威, 松森 友昭, 清水 孝洋, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第115回日本消化器消化器病学会近畿支部例会
• [Presentation] クローン病における腸管狭窄に対する抗菌薬の有用性に関する検討 (2021)
  • Author(s): 濵田 健輔, 北本 博規, 岡部 誠, 本澤 有介, 山本 修司
  • Organizer: 第106回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] 当院における高齢者潰瘍性大腸炎における生物学的製剤投与例の検討 (2021)
  • Author(s): 濵田 健輔, 本澤 有介, 北本 博規, 岡部 誠, 山本 修司, 妹尾 浩
  • Organizer: 第17回日本消化管学会総会
• [Presentation] メサラジン製剤投与開始10年後に不耐症状が出現した潰瘍性大腸炎の一例 (2021)
  • Author(s): 北田 智也, 山本 修司, 石田 万菜, 松浦 賢史, 松森 友昭, 恵荘 裕嗣, 清水 孝洋, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第114回 日本消化病学会近畿支部例会
• [Presentation] クローン病における極細径内視鏡を用いた小腸内視鏡検査の有用性 (2020)
  • Author(s): 北本 博規, 山本 修司, 岡部 誠, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第104回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] 肝門部領域胆管癌との鑑別を要したIgG4関連硬化性胆管炎の一例 (2020)
  • Author(s): 村上 碧, 松森 友昭, 平井 達基, 中村 文保, 山本 修司, 塩川 雅弘, 本澤 有介, 宇座 徳光, 妹尾 浩
  • Organizer: 第104回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] 悪性胆道狭窄に対してSEMS留置中に動脈瘤破裂による胆道出血をきたした一例 (2020)
  • Author(s): 平井 達基, 塩川 雅広, 中西 祐貴, 山田 聡, 緒方 梨沙, 本澤 有介, 宇座 徳光, 妹尾 浩
  • Organizer: 第104回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] クローン病における極細径内視鏡を用いた小腸内視鏡検査の有用性 (2020)
  • Author(s): 本澤 有介, 山本 修司, 妹尾 浩
  • Organizer: 第57回日本消化器免疫学会総会
• [Presentation] Crohn病における腸管狭窄に対する抗菌薬の有用性に関する検討 (2020)
  • Author(s): 岡部 誠, 山本 修司, 妹尾 浩, 北本 博規, 山田 聡, 本澤 有介
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会
• [Presentation] 骨髄異形成症候群Trisomy8におけるベーチェット病様消化管病変の臨床的特徴について (2020)
  • Author(s): 本澤 有介, 山本 修司, 妹尾 浩
  • Organizer: 第99回消化器内視鏡学会総会
• [Presentation] 正中弓状靱帯圧迫症候群に伴う膵十二指腸動脈瘤破裂の一例 (2020)
  • Author(s): 平井 達基, 山本 修司, 松森 友昭, 中村 文保, 村上 碧, 本澤 有介, 宇座 徳光, 久森 重夫, 妹尾 浩
  • Organizer: 第113回 日本消化病学会近畿支部例会
• [Presentation] 左細菌性眼内炎を合併したKlebsiella pneumoniaeによる肝膿瘍の1例 (2020)
  • Author(s): 黄 宣輔, 西川 義浩, 横田 瞭, 尾松 万悠紀, 清水 孝洋, 本澤 有介, 宇座 徳光, 妹尾 浩
  • Organizer: 第113回 日本消化病学会近畿支部例会
• [Presentation] IBD診療の特性とSDMの必要性 (2020)
  • Author(s): 本澤 有介
  • Organizer: 第62回 日本消化器病学会大会
• [Presentation] 当院におけるCrohn病に対するウステキヌマブの治療効果の検討 (2020)
  • Author(s): 濵田 健輔, 本澤 有介, 北本 博規, 岡部 誠, 山本 修司, 妹尾 浩
  • Organizer: 第75回日本大腸肛門学会総会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎診療におけるチオプリン製剤最適化の指標に関する検討 (2020)
  • Author(s): 北本 博規, 山本 修司, 濵田 健輔, 岡部 誠, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第11回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [Presentation] MEFV遺伝子変異を有するクローン病における臨床的特徴の検討 (2020)
  • Author(s): 本澤 有介, 山本 修司, 妹尾 浩, 仲瀬 裕志
  • Organizer: 第11回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [Presentation] 巨大な有茎性ポリープを呈し、内視鏡的に切除し得た胃平滑筋肉腫の一例 (2020)
  • Author(s): 緒方 梨沙, 清水 孝洋, 中西 祐貴, 塩川 雅広, 二階堂 光洋, 本澤 有介, 妹尾 浩
  • Organizer: 第105回日本消化器内視鏡学会近畿支部例会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎におけるチオプリン製剤最適化の指標に関する検討 (2020)
  • Author(s): 北本博規, 山本修司, 本澤有介, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第112回例会
• [Presentation] IgG4関連自己免疫性肝炎の１例 (2020)
  • Author(s): 平井達基, 高井淳, 村上高志, 米田真知, 松本慎平, 中西祐貴, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第112回例会
• [Presentation] ステロイド治療が有効であった若年発症の重症型アルコール性肝炎の１例 (2020)
  • Author(s): 武林理沙, 高橋健, 奥村公貴, 林祐樹, 松本慎平, 中村文保, 二階堂光洋, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第112回例会
• [Presentation] Reactivation of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus behaves differently in pathophysiology of ulcerative colitis (2020)
  • Author(s): Satoshi Yamada, Shuji Yamamoto, Yusuke Honzawa, Yuki Hayashi, Hiroki Kitamoto, Makoto Okabe, Hiroshi Seno
  • Organizer: 15th congress of European Crohns and Colitis Organisation (ECCO)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 閉塞性化膿性膵管炎をきたした膵頭部癌の１例 (2020)
  • Author(s): 藤田奈穂子, 福田晃久, 平井達基, 平田理子, 内海貴祐, 菊池志乃, 山田聡, 恵壮祐輔, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 第103回日本消化器内視鏡学会 近畿支部例会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎におけるチオプリン製剤最適化の指標に関する検討 (2019)
  • Author(s): 山田聡, 林佑樹, 山本修司, 北本博規, 岡部誠, 本澤有介, 妹尾浩
  • Organizer: 第10回 日本炎症性腸疾患学会 学術集会
• [Presentation] 悪性関節リウマチに合併した多発腸潰瘍の1例 (2019)
  • Author(s): 北本博規, 山本修司, 林佑樹, 岡部誠, 山田聡, 本澤有介, 妹尾浩
  • Organizer: 第10回 日本炎症性腸疾患学会 学術集会
• [Presentation] クローン病狭窄例に対する経鼻内視鏡を用いた小腸内視鏡の試み－よりよい内視鏡評価を目指して－ (2019)
  • Author(s): 本澤有介, 山本修司, 妹尾浩
  • Organizer: Japan Digestive Disease Week (JDDW) 2019
• [Presentation] Reactivation of Epstein-Barr virus in the colonic mucosa of active ulcerative colitis (2019)
  • Author(s): Satoshi Yamada, Shuji Yamamoto, Hiroshi Seno
  • Organizer: Japan Digestive Disease Week (JDDW) 2019
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎治療の変化がCMV感染合併例の臨床転帰に及ぼす影響について (2019)
  • Author(s): 北本博規, 山本修司, 妹尾浩
  • Organizer: Japan Digestive Disease Week (JDDW) 2019
• [Presentation] 薬剤性過敏症症候群を発症した潰瘍性大腸炎の一例 (2019)
  • Author(s): 横田瞭, 山本修司, 伊藤凌, 太田彩貴子, 清水孝洋, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第111回例会
• [Presentation] 生検を機に自然消退したと考えられたミスマッチ修復機能欠損大腸癌の1例 (2019)
  • Author(s): 横川香澄, 清水孝洋, 黄莉媛, 吉田裕幸, 高橋健, 内海貴裕, 中西祐貴, 山田敦, 宮本心一, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第111回例会
• [Presentation] 自己免疫性膵炎に総肝動脈瘤を合併しコイル塞栓術を行った一例 (2019)
  • Author(s): 藤田奈穂子, 平田理子, 菊池志乃, 山田聡, 津田喬之, 本澤有介, 塩川雅広, 宇座徳光, 福田晃久, 妹尾浩
  • Organizer: 日本消化器病学会近畿支部 第111回例会
• [Presentation] MEFV遺伝子のSNPがCrohn病臨床経過に及ぼす疾患修飾についての検討 (2019)
  • Author(s): 山田聡, 山本修司, 本澤有介, 北本博規, 岡部誠, 妹尾浩, 松浦稔, 仲瀬裕志
  • Organizer: 第56回 日本消化器免疫学会 総会
• [Presentation] 潰瘍性大腸炎における上部消化管病変の検討 (2019)
  • Author(s): 山田聡, 山本修司, 本澤有介, 妹尾浩
  • Organizer: 第102回 日本消化器内視鏡学会 近畿支部例会
• [Presentation] 副膵管を占拠して進展し十二指腸副乳頭に露出した腎細胞癌膵転移の1例 (2019)
  • Author(s): 伊藤凌, 福田晋久, 本澤有介, 宇座徳光, 妹尾浩
  • Organizer: 第102回日本消化器内視鏡学会 近畿支部例会
• [Presentation] Efficacy and safety of tacrolimus therapy for elderly patients with ulcerative colitis (2019)
  • Author(s): Yusuke Honzawa, Shuji Yamamoto, Makoto Okabe, Hiroki Kitamoto, Satoshi Yamada, Hiroshi Seno
  • Organizer: The 7th Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis (AOCC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Risk factors of Epstein-Barr virus and cytomegalovirus reactivation in colonic mucosa of patients with artive ulcerative colitis (2019)
  • Author(s): Satoshi Yamada, Shuji Yamamoto, Yusuke Honzaawa, Hiroki Kitamoto, Makoto Okabe, Minoru Matsuura, Hiroshi Seno
  • Organizer: The 7th Annual Meeting of Asian Organization for Crohn’s & Colitis (AOCC)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] HYA,A Metabolite of Linoleic Acid by the Commensal Bacteria, Ameliorates Colonic Inflammation in IL-10-deficient Mice Through the Alteration of Macrophage Function (2019)
  • Author(s): Makoto Okabe, Minoru Matsuura, Hiroki Kitamoto,Satoshi Yamada,Yusuke Honzawa, Shuji Yamamoto, Hiroshi Seno, Shigenobu Kishino, Jun Ogawa
  • Organizer: Digestive disease week (DDW) 2019
  • Int'l Joint Research