炎症性腸疾患関連腫瘍に対する非侵襲的核酸変異検出術の開発

• Project/Area Number: 19K17433
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Okayama University
• Principal Investigator: 衣笠 秀明 岡山大学, 大学病院, 助教 (70774800)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: リキッドバイオプシー / 炎症性腸疾患関連腫瘍 / ctDNA / フソバクテリウム / Liquid biopsy / IBD / Colitic cancer / 大腸癌

Outline of Research at the Start

本研究の目的は、Liquid biopsyを利用し、血液中のctDNAに加え、さらに情報量が多いと予測される糞便中のctDNAなどにも着目し、IBD関連腫瘍の新たな診断法を開発することである。また、近年大腸癌の増悪因子としても報告されているフソバクテリウムにも注目し(Science 358: 1443-1448, 2017)、IBD関連腫瘍と腸内細菌叢などの環境因子との関連についても検討を加えるとともに、ctDNAの起源についての検証も行う。

Outline of Annual Research Achievements

現在、組織生検を行わす、末梢血中の癌細胞や癌由来 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)を検出することにより診断を行う、Liquid biopsyが可能となりつつある。一方で、潰瘍性大腸炎(UC)やクローン病(CD)に代表される炎症性腸疾患(IBD)は本邦におけるライフスタイルの欧米化に伴い爆発的に増加している。IBDにおける癌化は罹患期間が一つのリスク因子であることが判明しており(N Engl J Med 372: 1441-1452, 2015)、IBD関連腫瘍に対する対策は急務とされている。しかし、IBD関連腫瘍は背景の炎症のため内視鏡診断が困難となり組織生検そのものが難しく、また、鋭敏な腫瘍マーカーもない。
本研究の目的は、Liquid biopsyを利用し、血液中のctDNAに加え、さらに情報量が多いと予測される糞便中のctDNAにも着目し、IBD関連腫瘍の新たな診断法を開発することである。また、近年大腸癌の増悪因子としても報告されているフソバクテリウムにも注目し(Science 358: 1443-1448, 2017)、IBD関連腫瘍と腸内細菌叢などの環境因子との関連についても検討を加えるとともに、ctDNAの起源についての検証も行う。
IBD関連腫瘍のliquid biopsyに関して組織腫瘍DNAと血液ctDNAのターゲットとなり得る遺伝子において100%の一致率の研究成果を報告し、その可能性を示すことに成功した。また、大腸腫瘍とフソバクテリウムの分布に関しては、腫瘍内分布においては病期の進展とともに腫瘍表層のフソバクテリウム存在率が最も高く、一方で、表層と深層の不均一性を報告した(J Gastroenterol Hepatol 36: 1869-1876, 2021)。ctDNAの起源に関しては、ゼノグラフトマウスモデルによりctDNAの起源と動態について検証し、半減期1.8-3.2時間など新たな知見を報告した(World J Gastroenterol 27: 7134-7143, 2021)。

Research Products

• [Journal Article] The diagnostic ability to classify neoplasias occurring in inflammatory bowel disease by artificial intelligence and endoscopists -pilot study. (2022)
  • Author(s): Yamamoto S, Kinugasa H, Hamada K, Tomiya M, Tanimoto T, Ohto A, Toda A, Takei D, Matsubara M, Suzuki S, Inoue K, Tanaka T, Hiraoka S, Okada H, Kawahara Y.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: 37 Issue: 8 Pages: 1610-1616
  • DOI: 10.1111/jgh.15904
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Circulating tumor DNA dynamics analysis in a xenograft mouse model with esophageal squamous cell carcinoma. (2021)
  • Author(s): Terasawa H, Kinugasa H, Nouso K, Yamamoto S, Hirai M, Tanaka T, Takaki A, Okada H.
  • Journal Title: World J Gastroenterol. Volume: 27 Issue: 41 Pages: 7134-7143
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i41.7134
  • NAID: 120007182082
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The Impact of KRAS Mutation in Patients With Sporadic Nonampullary Duodenal Epithelial Tumors. (2021)
  • Author(s): Kinugasa H, Kanzaki H, Tanaka T, Yamamoto S, Yamasaki Y, Nouso K, Ichimura K, Nakagawa M, Mitsuhashi T, Okada H.
  • Journal Title: Clin Transl Gastroenterol. Volume: 12 Issue: 11 Pages: e00424-e00424
  • DOI: 10.14309/ctg.0000000000000424
  • NAID: 120007175410
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Liquid biopsy for patients with IBD-associated neoplasia. (2020)
  • Author(s): Kinugasa H, Hiraoka S, Nouso K, Yamamoto S, Hirai M, Terasawa H, Yasutomi E, Oka S, Ohmori M, Yamasaki Y, Inokuchi T, Takahara M, Harada K, Tanaka T, Okada H
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: － Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07699-z
  • NAID: 120006951264
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterogeneous distribution of Fusobacterium nucleatum in the progression of colorectal cancer. (2020)
  • Author(s): Yamamoto S, Kinugasa H, Hirai M, Terasawa H, Yasutomi E, Oka S, Ohmori M, Yamasaki Y, Inokuchi T, Harada K, Hiraoka S, Nouso K, Tanaka T, Teraishi F, Fujiwara T, Okada H
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: － Issue: 7 Pages: 1869-1876
  • DOI: 10.1111/jgh.15361
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Prediction of the prognosis of advanced hepatocellular carcinoma by TERT promoter mutations in circulating tumor DNA. (2020)
  • Author(s): Hirai M, Kinugasa H, Nouso K, Yamamoto S, Terasawa H, Onishi Y, Oyama A, Adachi T, Wada N, Sakata M, Yasunaka T, Onishi H, Shiraha H, Takaki A, Okada H.
  • Journal Title: J Gastroenterol Hepatol Volume: － Issue: 4 Pages: 1118-1125
  • DOI: 10.1111/jgh.15227
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Factors Predicting a Favorable Disease Course Without Anti-TNF Therapy in Crohn’s Disease Patients (2020)
  • Author(s): Inokuchi T, Hiraoka S, Yasutomi E, Oka S, Yamasaki Y, Kinugasa H, Takahara M, Kawano S, Harada K, Okada H, Kato J.
  • Journal Title: Acta Medica Okayama Volume: 74 Issue: 4 Pages: 265-274
  • DOI: 10.18926/AMO/60363
  • NAID: 120006880202
  • URL: https://ousar.lib.okayama-u.ac.jp/60363
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Human Telomerase Reverse Transcriptase Gene Promoter Mutation in Serum of Patients with Hepatocellular Carcinoma. (2020)
  • Author(s): Ako S, Nouso K, Kinugasa H, Matsushita H, Terasawa H, Adachi T, Wada N, Takeuchi Y, Mandai M, Onishi H, Ikeda F, Shiraha H, Takaki A, Fujioka S, Mimura T, Okada H.
  • Journal Title: Oncology Volume: － Issue: 5 Pages: 311-317
  • DOI: 10.1159/000506135
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Evaluation of Local Recurrence of Pancreatic Cancer by KRAS Mutation Analysis Using Washes from Endoscopic Ultrasound-Guided Fine-Needle Aspiration. (2020)
  • Author(s): Matsumoto K, Kato H, Nouso K, Ako S, Kinugasa H, Horiguchi S, Saragai Y, Takada S, Yabe S, Muro S, Uchida D, Tomoda T, Okada H.
  • Journal Title: Digestive Diseases and Sciences Volume: － Issue: 10 Pages: 2907-2913
  • DOI: 10.1007/s10620-019-06006-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Berberine improved experimental chronic colitis by regulating interferon-γ- and IL-17A-producing lamina propria CD4+ T cells through AMPK activation. (2019)
  • Author(s): Takahara M, Takaki A, Hiraoka S, Adachi T, Shimomura Y, Matsushita H, Nguyen TTT, Koike K, Ikeda A, Takashima S, Yamasaki Y, Inokuchi T, Kinugasa H, Sugihara Y, Harada K, Eikawa S, Morita H, Udono H, Okada H.
  • Journal Title: Scientific reports Volume: － Issue: 1 Pages: 11934-11934
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48331-w
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Utility of liquid biopsy using urine in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. (2019)
  • Author(s): Terasawa H, Kinugasa H, Ako S, Hirai M, Matsushita H, Uchida D, Tomoda T, Matsumoto K, Horiguchi S, Kato H, Nouso K, Okada H.
  • Journal Title: Cancer Biology & Therapy Volume: 20(10) Issue: 10 Pages: 1348-1353
  • DOI: 10.1080/15384047.2019.1638685
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Switching between Three Types of Mesalazine Formulation and Sulfasalazine in Patients with Active Ulcerative Colitis Who Have Already Received High-Dose Treatment with These Agents. (2019)
  • Author(s): Yasutomi E, Hiraoka S, Yamamoto S, Oka S, Hirai M, Yamasaki Y, Inokuchi T, Kinugasa H, Takahara M, Harada K, Kato J, Okada H.
  • Journal Title: Journal of Clinical Medicine Volume: 8(12) Issue: 12 Pages: 2109-2109
  • DOI: 10.3390/jcm8122109
  • NAID: 120006812114
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 稀な消化管腫瘍 -gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach（GAPPS）と転移性小腸悪性黒色腫 (2023)
  • Author(s): 平井亮佑，衣笠秀明，川野誠二
  • Organizer: 日本消化器内視鏡学会総会
• [Presentation] 下咽頭表在癌スクリーニングにおける唾液中のDCCメチル化解析の有用性 (2023)
  • Author(s): 平井亮佑，衣笠秀明，平岡佐規子
  • Organizer: 第109回消化器病学会総会(ワークショップ)
• [Presentation] 炎症性腸疾患関連腫瘍に対する内視鏡医とAIの診断精度比較-pilot study- (2022)
  • Author(s): 山本峻平，衣笠秀明，岡田裕之
  • Organizer: 第108回日本消化器病学会総会(パネルディスカッション)
• [Presentation] 散発性非乳頭十二指腸上皮性腫瘍の臨床病理・分子生物学的特徴と予後因子． (2022)
  • Author(s): 衣笠秀明，神崎洋光，岡田裕之
  • Organizer: 第108回日本消化器病学会総会(ワークショップ)
• [Presentation] 大腸癌におけるFusobacterium nucleatumの腫瘍内不均一性と腫瘍増殖能に関する検討 (2021)
  • Author(s): 山本峻平，衣笠秀明，岡田裕之
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会(シンポジウム)
• [Presentation] Xenograft マウスモデルを用いた ctDNA 動態解析 (2021)
  • Author(s): 寺澤裕之，衣笠秀明，岡田裕之
  • Organizer: 第107回日本消化器病学会総会
• [Presentation] 炎症性腸疾患関連腫瘍に対するリキッドバイオプシーの可能性 (2020)
  • Author(s): 衣笠秀明，平岡佐規子，岡田裕之
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会(シンポジウム)
• [Presentation] circulating tumor DNA(ctDNA)におけるhTERT promoter変異をターゲットとしたリキッドバイオプシーによる進行肝細胞癌の予後予測について (2020)
  • Author(s): 山本峻平，衣笠秀明，岡田裕之
  • Organizer: 第106回日本消化器病学会総会(シンポジウム)
• [Presentation] A new insight of liquid biopsy for IBD-associated neoplasia. (2019)
  • Author(s): Hideaki Kinugasa, Kazuhiro Nouso, Hiroyuki Terasawa, Mami Hirai, Shunpei Yamamoto, Shouhei Oka, Eriko Yasutomi, Yasushi Yamasaki, Toshihiro Inokuchi, Masahiro Takahara, Keita Harada, Sakiko Hiraoka, Hiroyuki Okada.
  • Organizer: UEGW (Barcelona)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Prediction of the prognosis of advanced hepatocellular carcinoma patients by hTERT promoter mutation in circulating tumor DNA. (2019)
  • Author(s): Mami Hirai, Hideaki Kinugasa, Kazuhiro Nouso, Hiroyuki Terasawa, Shunpei Yamamoto, Atsushi Oyama, Takuya Adachi, Nozomu Wada, Masahiro Sakata, Tetsuya Yasunaka, Hideki Onishi, Hidenori Shiraha, Akinobu Takaki, Hiroyuki Okada.
  • Organizer: UEGW (Barcelona)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Utility of liquid biopsy using urine in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma. (2019)
  • Author(s): Hiroyuki Terasawa, Hideaki Kinugasa, Kazuhiro Nouso, Soichiro Ako, Daisuke Uchida, Takeshi Tomoda, Kazuyuki Matsumoto, Shigeru Horiguchi, Hironari Kato, Hiroyuki Okada.
  • Organizer: Digestive Disease Week and the annual meeting of the American Society for Gastrointestinal Endoscopy (DDW; San Diego)
  • Int'l Joint Research
• [Book] 胆と膵 (2022)
  • Author(s): 衣笠秀明, 能祖一裕, 加藤博也, 赤穂宗一郎, 岡田裕之.
  • Total Pages: 5
  • Publisher: 医学図書出版
  • ISBN: 9784865174571