Development of a novel therapy for NASH focusing on the intestinal-liver organ correlation produced by factors form dental pulp stem cell

• Project/Area Number: 19K17457
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53010:Gastroenterology-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: ITO Takanori 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00827389)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: NASH / SHED-CM / ヒト乳歯歯髄幹細胞 / 腸肝相関 / 脂肪肝 / マクロファージ / 腸管透過性 / 抗線維化 / 歯髄幹細胞 / 肝硬変 / 星細胞 / 幹細胞 / 肝再生 / 線維化 / 腸管相関

Outline of Research at the Start

現在、非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に対しての基礎研究や治験薬の開発が国内外を問わず行われているが、肝硬変に至った場合、その治療法は確立されていない。われわれはヒト乳歯歯髄幹細胞が産生する抗炎症・再生因子をNASHモデルに投与し、重要な免疫細胞の一つであるマクロファージを調節することで、脂肪・炎症・線維化を抑制しNASH進展を抑制することができるかどうかの検討を行う。さらにNASHの原因のひとつとされる腸内環境にも注目し、詳細なメカニズム解析を行うことで、将来の治療応用を見据えた基礎データを取得したいと考える。

Outline of Final Research Achievements

Serum-free conditioned medium from stem cells derived from human exfoliated deciduous teeth (SHED-CM) contains numerous humoral factors, including proteins involved in suppressing inflammation and promoting regeneration. This study showed that SHED-CM improved liver fibrosis in a mouse model of NASH by protecting the tight junction of the intestinal epithelium and maintaining the intestinal barrier function. Furthermore, in vitro, SHED-CM treatment was shown to maintain the permeability function of the intestinal epithelium in the Caco-2 single-cell layer model. In addition to its hepato-protective effects and inhibition of inflammatory macrophage activation, SHED-CM can suppress fibrosis in the NASH model via the gut-liver axis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

アジア、欧米諸国において肥満や2型糖尿病罹患頻度の増加とともにNAFLD/NASHが急速に増加している。しかし、NAFLD/NASHが強い炎症・線維化を来した場合、根本的な治療は現在存在しない。SHED-CM による様々な動物モデルに対する抗炎症・組織再生効果は、これまでマクロファージの極性転換が主な作用点だと考えられてきたが、本研究においてNASHマウスモデルにおいてはそれに加えて腸肝相関を介して炎症・線維化を抑制することを明らかとなった。NAFLD/NASHの病態は複雑であるが、SHED-CMはNASH に対して多面的な治療効果を発揮するため、有望な治療薬となり得る可能性がある。

Research Products

• [Journal Article] Conditioned medium from stem cells derived from human exfoliated deciduous teeth ameliorates NASH via the Gut-Liver axis (2021)
  • Author(s): Muto H. Ito T, Tanaka T, Yokoyama S, Yamamoto K, Imai N, Ishizu Y, Maeda K, Honda T, Ishikawa T, Kato A, Ohshiro T, Kano F, Yamamoto A, Sakai K, Hibi H, Ishigami M, Fujishiro M
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 18778-18778
  • DOI: 10.1038/s41598-021-98254-8
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 乳歯歯髄幹細胞培養上清を用いたNASH/NAFLD治療の可能性 (2022)
  • Author(s): 武藤 久哲，伊藤 隆徳，石上 雅敏
  • Organizer: 第４４回日本肝臓学会東部会 パネルディスカッション４ 肝再生・移植医療への新規トランスレーショナルリサーチ
• [Presentation] Conditioned medium from stem cells derived from human exfoliated deciduous teeth ameliorates NASH via the Gut-Liver axis (2021)
  • Author(s): Hisanori Muto, Takanori Ito, Masatoshi Ishigami
  • Organizer: AASLD（アメリカ肝臓学会）2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] NASH線維化マウスモデルに対する歯髄幹細胞無血清培養上清の病態改善効果作用の検討 (2021)
  • Author(s): 武藤久哲、伊藤隆徳、石上雅敏
  • Organizer: 肝臓学会総会 2021
• [Presentation] マウスNASHモデルに対する歯髄幹細胞無血清培養上清の抗線維化作用の検討 (2020)
  • Author(s): 武藤久哲 伊藤隆徳 石上雅敏 藤城光弘
  • Organizer: 第41回日本炎症再生医学会