lncRNAによる癌幹細胞制御メカニズムに基づいた肝細胞癌治療・診断法の開発
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19K17460
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53010:Gastroenterology-related
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| Research Institution | Tottori University |
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Principal Investigator |
坂口 弘美 鳥取大学, 医学部附属病院, 医員 (00772287)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | lncRNA / NEAT1 / 肝細胞がん / GABARAP / Parkin / マイトファジー / 長鎖非コードRNA / 長鎖非コードRNA NEAT1 / オートファジー / 放射線抵抗性 / 肝癌幹細胞 / p21 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、hepCSCにおいてNEAT1によるp21発現抑制が持つ意義を解明しさらにNEAT1特異的なhepCSCの分泌マーカー分子の同定を行う。具体的には以下の項目について検討する。①NEAT1によるp53非依存的p21発現抑制メカニズム、②NEAT1によるp21発現抑制を介したhepCSCの細胞周期および細胞老化の制御、③DNA損傷によるhepCSCのNEAT1、p21発現変化と放射線感受性の検討、④NEAT1高発現hepCSC特異的なエキソソームRNAの同定。以上からNEAT1による癌幹細胞制御メカニズムを解明しこれに基づいた肝癌細胞の放射線治療法とその診断法開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究ではまず、NEAT1がGABARAPを介してオートファジーを誘導することで、肝細胞癌細胞株に放射線抵抗性を付与していることを明らかにした。また放射線照射により癌細胞内の酸化ストレスが上昇したが、NEAT1はこれを抑制した。特に放射線によるミトコンドリア傷害によって生じるスーパーオキシドアニオンの発生がNEAT1によって有意に抑制されていた。さらにNEAT1はミトコンドリア特異的な抗酸化酵素であるSOD2を発現上昇させていることが明らかとなった。
そこで細胞内ミトコンドリアDNA量を測定した結果、放射線によりミトコンドリアが増加したが、NEAT1はこの増加を抑制していた。また放射線によってオートファジーが抑制されていたことから、機能を失ったミトコンドリアのマイトファジーによる除去が進んでいないことが想定された。実際にマイトファジー特異的蛍光試薬による検討によって、放射線照射によって抑制されたマイトファジーを、NEAT1は回復させていることが示された。
続いてParkin/PINK1経路について検討した結果、NEAT1はParkinを発現誘導していることが明らかになった。またParkin発現量は、SOD2のノックダウンにより減少し、GABARAPのノックダウンにより上昇した。このことから、NEAT1はSOD2を介してParkin発現を誘導し、GABARAPを介したマイトファジーによりParkinの分解を促進していることが示唆された。
以上のことから、NEAT1は、GABARAPおよびSOD2を介して、PINK1/Parkin経路によるマイトファジーを誘導していることを明らかにした。さらにこのマイトファジー誘導によって、放射線によって傷害されたミトコンドリアの修復が促進され、その結果、癌細胞に放射線抵抗性を付与していることが示唆された。
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Report
(5 results)
Research Products
(2 results)
