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Evaluation of epigenetic resistance mechanisms of a multikinase inhibitor in hepatocellular carcinoma

Research Project

Project/Area Number 19K17482
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 53010:Gastroenterology-related
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

Kusakabe Yuko  千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (30646708)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2022-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2021)
Budget Amount *help
¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000)
Keywordsエピジェネティクス / 肝細胞癌 / ヒストン修飾 / 肝癌 / エピジェネティック異常 / EZH1/2 / ヒストンH3リジン27トリメチル化 / 薬剤耐性
Outline of Research at the Start

エピジェネティクスはDNA塩基配列の変化を伴わない遺伝子発現の制御機構で、その異常は発癌に密接に関与するともに、抗癌剤耐性獲得にも関与する可能性が報告されており癌治療のターゲットとして注目される。本研究ではヒストンをメチル化することで標的遺伝子の発現を抑制して発癌に関与するEZH1/2というタンパクに着目し、肝癌におけるEZH1/2阻害剤の有用性について検証する。また肝癌の既存治療薬の投与によるヒストンメチル化状態の変化を検証することで薬剤耐性への関与の可能性を探り、EZH1/2阻害剤と既存治療薬の併用による肝細胞癌の新たな治療戦略を展開することを目的としている。

Outline of Final Research Achievements

It has been reported that EZH1/2 inhibits the transcription of target genes via H3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) and is involved in carcinogenesis. According to a study that used surgical specimens from patients with hepatocellular carcinoma (HCC), a high H3K27me3 level is associated with a poor prognosis and EZH1/2 inhibition significantly suppresses cell proliferation of liver cancer cells. Sorafenib, an existing agent used to treat liver cancer, inhibits EZH2 phosphorylation at serine 21 via Akt, resulting in an increase in the H3K27me3 level. A combination use of sorafenib and EZH1/2 inhibitors exhibits potent antitumor activity.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

肝細胞癌においてEZH2のみならずEZH1もH3K27me3レベルの上昇を介して癌の進行に重要な役割を担うことが示唆された。またマルチキナーゼ阻害剤であるソラフェニブがH3K27me3レベルを上昇させることで薬剤の耐性に関与する可能性があり、EZH1/2阻害剤とソラフェニブの併用は肝細胞癌の新たな治療戦略となる可能性が示された。

Report

(4 results)
  • 2021 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (2 results)

All 2021 2019

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (1 results)

  • [Journal Article] EZH1/2 inhibition augments the anti-tumor effects of sorafenib in hepatocellular carcinoma2021

    • Author(s)
      Kusakabe Y, Chiba T, Zen Y, Otsuka M, Kaneda A, Iwama A, Kato N, et al
    • Journal Title

      Sci Rep

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 21396-21396

    • DOI

      10.1038/s41598-021-00889-0

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] レンバチニブ とエピジェネティック治療薬の併用による肝癌の新規治療法の基礎的検討2019

    • Author(s)
      日下部裕子、千葉哲博、金山健剛、神﨑洋彰、前田隆宏、中村昌人、齊藤朋子、小笠原定久、鈴木英一郎、大岡美彦、中本晋吾、安井伸、三方林太郎、太和田暁之、室山良介、神田達郎、丸山紀史、加藤直也
    • Organizer
      JDDW 2019
    • Related Report
      2019 Research-status Report

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2023-01-30  

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