Development of Brandnew Heart Failure Therapy with Estrogen Non-nuclear Signaling

• Project/Area Number: 19K17551
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53020:Cardiology-related
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: Fukuma Nobuaki 東京大学, 医学部附属病院, 特任臨床医 (30834634)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2020: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 心不全 / cGMP / エストロゲン / non-nuclear signaling / estrogen / 非遺伝子経路 / 女性

Outline of Research at the Start

cGMP経路は狭心症や肺高血圧の治療薬としてすでに臨床応用されているが、心不全治療については一貫した効果を示した報告がなく、未だ確立されていない。このcGMP経路による心保護をエストロゲンと結びつける研究がSasaki et al.より2014年JCIに報告されており、心臓におけるエストロゲン依存性のNO産生機序が示されている。併せて、エストロゲンシグナルの一部である非遺伝子経路 (non-genomic pathway)がNOを産生する機序が近年報告され、心臓におけるこの経路を詳細に解明することで、心不全患者の約半数を占める、閉経後女性における新たな心不全治療を開発する。

Outline of Final Research Achievements

We utilized a novel gene modified mice in that ERα non nuclear signaling was ablated and clarified these things.
1. ERα non nuclear signaling plays an important role in estrogenic cardio-protective effects 2. This estrogen derived cardio-protective effects are provided by NO-cGMP-PDE5 pathway in the heart 3. sGC stimulator can exert its cardio-protective effects regardless of the estrogen status, making sharp contrast with PDE5 inhibitor
Furthermore, We utilized endothelial cell specific knock-in mouse of ERα non nuclear signaling. We clarified endothelial non-nuclear signaling works cardio-protecitve by VEGF production followed by the reactive angiogenesis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

従来、オスの動物モデルによるevidenceの構築が中心であったなかで、心不全の疫学、および心不全治療薬の効果に、性差があることが明らかになっている。今回の研究によって、拡張障害、収縮不全を含めた心不全の性差の機序を明らかにし、cGMP経路を介した心不全治療の性差の機序を解明した。これらは、実際にcGMP関連の心不全治療薬の効果を第三層試験にて証明したVICTORIA trial, PARAGONなどの性差の影響が考えられる臨床研究の背景機序を明らかにしており、これから性差に基づいた新たな心不全治療薬の開発に発展させる礎となっている。

Research Products

• [Journal Article] Estrogen Receptora Non-Nuclear Signaling Confers Cardioprotection and Is Essential to cGMP-PDE5 Inhibition Efficacy (2020)
  • Author(s): Nobuaki Fukuma, MD, PHD, Eiki Takimoto, MD PHD, Kazutaka Ueda, MD, PHD, Pangyen Liu, MD, Miyu Tajima, MD, Yu Otsu, MD, PHD, Taro Kariya, MD, PHD, Mutsuo Harada, MD, PHD, Haruhiro Toko, MD, PHD, Kaori Koga, MD, PHD, Robert M. Blanton, JR, MD, Richard H. Karas, MD, PHD, Issei Komuro, MD, PHD
  • Journal Title: JACC BASIC TO TRANSLATIONAL SCIENCE Volume: 5(3) Pages: 282-295
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] The Impact of Sex Differences on Upcoming Heart Failure Treatments (2021)
  • Author(s): 福馬伸章
  • Organizer: 2021年日本循環器学会学術総会
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Endothelial estrogen non-nuclear signaling plays a key role in cardio-protective effects via cGMP signaling in failing heart (2019)
  • Author(s): Nobuaki Fukuma
  • Organizer: BCVS
  • Int'l Joint Research