急性心筋虚血における、ミトコンドリアのオートファジーの分子機構解明
| Project/Area Number |
19K17601
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
|
| Allocation Type | Multi-year Fund |
|---|
| Review Section |
Basic Section 53020:Cardiology-related
|
|---|
| Research Institution | Wakayama Medical University (2022)
Yamaguchi University (2019-2021) |
|---|
Principal Investigator |
齊藤 寿郎 和歌山県立医科大学, 医学部, 講師 (60648484)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
|
| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
|
|---|
| Keywords | 虚血性心疾患 / mitophagy / autophagy / ミトコンドリア / 虚血再灌流 / 心筋幹細胞移植 |
|---|
| Outline of Research at the Start |
心臓の虚血および虚血再灌流という病態生理下においてミトコンドリアのautophagy (mitophagy)の分子機構および生物学的意義を検討した。
レポーターであるMito-Keimaを使用して高い定量性を得たこと、培養細胞でなく、心臓の病態生理下において検討したことに新規性がある。
その結果、従来とは異なる分子機構が真に重要であることを解明でき、再灌流時にautophagy/mitophagyを刺激することが新規治療法の戦略となり得るかの検討が可能となった。
|
| Outline of Annual Research Achievements |
＜背景＞ 絶え間なく収縮弛緩を繰り返す心臓においてATPを産生するミトコンドリアの品質管理は重要である。障害されたミトコンドリアを除去するmitophagyは主要な品質管理機構だが、心臓においては不明な点が多かった。培養細胞での過剰発現系やuncouplerを使用した研究から、Parkin-Pink1経路が分子機構として注目されたが、生体内においても重要であるか否かは見解が分かれており、心臓の病態下でmitophagyがどのような意義を持つか、どのように制御されているかは不明な点が多かった。
＜目的＞ autophagyやmitophagyは栄養飢餓で活性化し、細胞を保護する。心筋虚血の急性期においてmitophagyが心筋保護に働くか否かを明らかにし、分子機構を解明する。
＜方法・結果＞ レポーターを使用して、遺伝子改変動物の虚血心筋においてmitophagyを定量し、主要な分子機構を同定した。安静時のmitophagyは通常のautophagyに制御されるが、虚血時のそれはUlk1依存性alternative autophagyに主に制御されることを解明した。培養心筋細胞において過剰発現やノックダウンを使用しながら、分子機構の詳細を明らかにした。現在は虚血再灌流のmitophagyについて検討している。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
遺伝子改変動物の虚血心筋においてmitophagyを定量し、主要な分子機構を同定した。培養心筋細胞において過剰発現やノックダウンを使用しながら、分子機構の詳細を明らかにできた。Ulk1によるRab9のリン酸化部位を同定し、リン酸化抵抗性Rab9を発現するノックインマウスを作成して野生型と比較した。ノックインマウスの心臓では虚血においてmitophagyが損なわれ、心筋梗塞が増大することを解明した。一方で通常のautophagyの活性は野生型と比較して不変だったことから、Ulk1によるRab9のリン酸化はmitophagyを特異的に誘導して心筋を保護する重要な機構だと考えられ、この機構を報告した（J Clin Invest. 2019 Feb 1;129(2):802-819.)。
一方で、コロナ渦で米国からの遺伝子改変動物の搬入が遅れた。また、研究代表者が所属施設を移籍し、遺伝子組み換えや動物実験の再開に時間を要している。
|
| Strategy for Future Research Activity |
虚血のみならず再灌流においてmitophagyが増減するのか、それはどのような分子機構で制御されるのかを検討している。現時点では、autophagyやmitophagyが再灌流において心臓を保護するか障害するかは見解が様々である（再灌流時の過剰なautophagyは細胞死を誘導し、有害だと報告がある）。再灌流時に両者を刺激する薬物を投与して、心筋梗塞の増減を評価したところ、mitophagyは心筋を保護し、過剰はautophagyは心筋を障害する結果が得られつつある。この点を再確認する。また、過剰なautophagyによる細胞死に関して、細胞死の形態や機序を検討する。
|
Report
(4 results)
Research Products
(16 results)
-
-
-
-
-
[Journal Article] Autologous transplantation of multilayered fibroblast sheets prevents postoperative pancreatic fistula by regulating fibrosis and angiogenesis.2021
Author(s)
Iwamoto K, Saito T, Takemoto Y, Ueno K, Yanagihara M, Furuya-Kondo T, Kurazumi H, Tanaka Y, Taura Y, Harada E, Hamano K
-
Journal Title
Am J Transl Res
Volume: 13
Pages: 1257-1268
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
[Journal Article] An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia.2019
Author(s)
Saito T, Nah J, Oka SI, Mukai R, Monden Y, Maejima Y, Ikeda Yoshiyuki, Sciarretta S, Liu T, Li H, Baljinnyam E, Fraidenraich D, Fritzky L, Zhai P, Ichinose S, Isobe M, Hsu CP, Kundu M, Sadoshima J.
-
Journal Title
Journal of Clinical Investigation
Volume: 129
Issue: 2
Pages: 802-819
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
[Journal Article] Mitochondrial LonP1 protects cardiomyocytes from ischemia/reperfusion injury in vivo.2019
Author(s)
Venkatesh S, Li M, Saito T, Tong M, Rashed E, Mareedu S, Zhai P, Barcena C, Lopez-Otin C, Yehia G, Sadoshima J, Suzuki CK.
-
Journal Title
J Mol Cell Cardiol
Volume: 128
Pages: 38-50
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-
-
