| Project/Area Number |
19K17647
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
Koyama Ryo 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10365611)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 特発性肺線維症 / 肺線維芽細胞 / トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β) / 間質性肺炎 / 肺線維症 / CAGE解析 / ERK5 / トランスフォーミング増殖因子β (TGF-β) / TGFβ |
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| Outline of Research at the Start |
肺の線維化に極めて重要な役割を担う肺線維芽細胞の機能に着目し、肺線維症患者の肺線維芽細胞の生理機能解析を行い、肺線維症の肺線維芽細胞に直接作用するより効果的な新規抗線維化薬剤の開発につながる新たな知見の創出を目標設定とした。
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| Outline of Final Research Achievements |
Lysophosphatidic acid (LPA), generated extracellularly by the action of autotaxin through LPA receptors (LPARs) to induce pro-fbrotic signaling in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. We hypothesized that the autotaxin/LPA axis-induced changes in human lung fibroblasts play an important role in the lung fibrosis. The ability of fibroblasts to mediate TGF-β1 or LPA inducing migration and contraction of three-dimensional type I collagen gels was assessed in the presence of GLPG1690 and BMS-986020.
GLPG1690 and BMS-986020 significantly suppressed TGF-β1 and LPA inducing collagen gel contraction, migration and the expression of α-SMA and fibronectin through Rho/ROCK signal (p<0.05). The response to TGF-β1 and LPA-stimulating collagen gel contraction and migration were greater in lung fibrosis fibroblasts than in normal lung fibroblasts. Autotaxin/LPA axis is the key therapeutic target to suppress Rho/ROCK signal mediated lung fibrosis in lung fibroblasts.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
肺線維症の線維化のメカニズムの基礎的研究から創出される、新たな知見がこの未だ有効な治療法のない肺線維症患者のための革新的な新規薬剤への開発へとつながることが十分に期待される。本研究は、実際のヒト肺線維症の肺線維芽細胞を用いて検証する説得性と、肺線維芽細胞を介する直接的な線維化メカニズムの解明により、Rho/ROCK経路を介したオートタキシン/リゾホスファチジン酸経路の線維化を制御する重要な治療標的となりうることを証明した。本研究成果は更なる新規抗線維化薬の開発へ直結する、極めて医学的貢献度の高い研究である。
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