| Project/Area Number |
19K17694
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 53030:Respiratory medicine-related
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| Research Institution | Osaka International Cancer Institute |
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Principal Investigator |
Kunimasa Kei 地方独立行政法人大阪府立病院機構大阪国際がんセンター(研究所), その他部局等, 呼吸器内科 副部長 (30838892)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | PD-L1 / EGFR / 腫瘍内不均一性 / ドライバー変異 / 次世代シーケンサー / ゲノムバイオマーカー / 肺がん / ドライバー遺伝子変異 |
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| Outline of Research at the Start |
肺癌は本邦における男性の死亡原因の一位であり、年間5万人もの患者が命を落としている（2017年統計）。現在、肺癌の化学療法ではドライバー遺伝子変異の検索と免疫療法のバイオマーカーであるPD-L1の腫瘍発現を評価のもと治療方針を決定するが、これらのマーカーの組み合わせでも最適な治療が決められないことが多い。本研究ではこれらのマーカーに加え、ひとつの腫瘍内でこうしたマーカーを有する癌がどのように共存しているか（腫瘍内不均一性）を遺伝学的に解析し、新たな治療方針の決定につながるバイオマーカーの選定を目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We investigated the association between PD-L1 expression in tumor cells and underlying genetic mutations. Surgical resection specimens were used to extract sufficient amounts of nucleic acids for analysis, and the high (Tumor proportion score (TPS):100%) and low (TPS:0%) PD-L1-expressing parts of the tumor were each laser microdissected to examine the association between PD-L1 expression heterogeneity and genetic mutations within the same tumor The association between PD-L1 heterogeneity and gene mutations within the same tumour was investigated. Analysis showed no association between PD-L1 expression heterogeneity and genetic variants, which were found to be almost identical. However, PD-L1 expression was found to be associated with the number of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) present in the tumor, which may be related to whether or not lymphocytes can infiltrate into the tumor depending on the tumor histological type and other factors.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
腫瘍細胞におけるPD-L1の発現の程度は抗PD-1/PD-L1抗体薬の効果の予測因子として確立されており、ひいては本因子が予後因子にもつながる。これまで同一腫瘍組織内でPD-L1の不均一性の背景の遺伝子変異の評価を行った研究はなく、本研究により腫瘍細胞におけるPD-L1発現の制御には腫瘍自体の遺伝子変異ではなく、その他の要因が重要である可能性が示唆された。腫瘍微小環境における組織構造などが関与している可能性もあり、今後の癌免疫療法の効果を引き出すためには、腫瘍自体の変異ではなく、微小環境を標的とした治療開発、戦略が求められる。
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