Elucidation of pathomechanism for vascular Ehlers-Danlos syndrome using a comprehensive approach

• Project/Area Number: 19K17795
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 53050:Dermatology-related
• Research Institution: Shinshu University
• Principal Investigator: Yamaguchi Tomomi 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 助教 (90802835)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000); Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2019: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
• Keywords: 血管型エーラス・ダンロス症候群 / 遺伝性結合組織疾患 / 次世代シークエンス / 分子遺伝学的発症機序 / エーラス・ダンロス症候群

Outline of Research at the Start

エーラス・ダンロス症候群（EDS）は皮膚・関節の過伸展性、各種組織の脆弱性を特徴とする遺伝性結合組織疾患である。その中で、血管型EDSは、動脈病変、S状結腸破裂、子宮破裂などの致命的な合併症を生じうる重症病型である。当センターでは、次世代シークエンス（NGS）を利用した血管型EDSのパネル解析を実施してきたが、その7割弱においては病的バリアントが検出されていない。本研究では、コピー数異常を含む構造異常、あるいは、イントロン深部・転写調節領域・他の遺伝子における病的バリアントの存在を想定した解析を行い、血管型EDSの分子遺伝学的発症機序の包括的解明を目指す。

Outline of Final Research Achievements

Ehlers-Danlos syndrome (EDS), classified into 14 subtypes, is characterized by tissue fragility. Vascular EDS can cause fatal complications such as arterial lesions and sigmoid colon rupture. The aim of this study is to elucidate pathomechanism comprehensively for vascular EDS through innovative genetic analyses based on next-generation sequencing (NGS).
A patient with vascular EDS caused by a pathogenic variant detected by copy number variation analysis using NGS data was published in an international journal. No variant was detected either by long-read NGS structural analysis using whole genome or CRISPR/Cas9-based products, or by long-read NGS analysis using long-PCR products from skin fibroblast-derived mRNA or genomic DNA for detecting deep intron variants as well as variants at regulatory regions.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

原因の特定に至った症例は少なかったが、構築した遺伝子解析基盤は研究代表者が担当するEDSの遺伝学的検査体制およびEDS患者の診療の向上に貢献しうるものと考える。また、血管型EDS疑い例の中に、類古典型EDS 1型の診断確定者、保因者をそれぞれ1例見出した。原因遺伝子に両アレル性の病的バリアントを有する前者、および後者の親は消化器関連症状を示した。NGSでの解析が困難とされてきた類古典型1型において独自のNGS解析法を開発したことにより、類古典型1型においても消化器関連症状のリスクが高いことを示した。これは、血管型EDSの分子遺伝学的機序を考える上で重要な所見となった。

Research Products

• [Journal Article] Clinical and molecular delineation of classical-like Ehlers-Danlos syndrome through a comprehensive next-generation sequencing-based screening system. (2023)
  • Author(s): Yamaguchi T, Yamada K, Nagai S, Nishikubo T, Koitabashi N, Minami-Hori M, Matsushima M, Shibata Y, Ishiguro H, Sanai H, Fujikawa T, Takiguchi Y, Matsumoto KI, Kosho T.
  • Journal Title: Front Genet Volume: 14 Pages: 1234804-1234804
  • DOI: 10.3389/fgene.2023.1234804
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Comprehensive genetic screening for vascular Ehlers-Danlos syndrome through an amplification-based next generation sequencing system. (2023)
  • Author(s): Yamaguchi T, Hayashi S, Hayashi D, Matsuyama T, Koitabashi N, Ogiwara K, Noda M, Nakada C, Fujiki S, Furutachi A, Tanabe Y, Yamanaka M, Ishikawa A, Mizukami M, Mizuguchi A, Sugiura K, Sumi M, Yamazawa H, Izawa A, Wada Y, Fujikawa T, Takiguchi Y, Wakui K, Takano K, Nishio S, Kosho T.
  • Journal Title: Am J Med Genet A Volume: 191 Issue: 1 Pages: 37-51
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.62982
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Ion Torrentシステムにおけるコピー数異常検出法の有用性：遺伝性結合組織疾患関連遺伝子カスタムパネルに注目して (2020)
  • Author(s): 山口智美
  • Organizer: 日本人類遺伝学会第65回大会
• [Presentation] Clinical Sequencing for Vascular Ehlers-Danlos Syndrome Using Panel-Based Next-Generation Sequencing (2019)
  • Author(s): 山口智美
  • Organizer: Scientific Meeting Rarer types of EDS
  • Int'l Joint Research