Development of novel therapy for leukemia targeting metabolism-dependent protein modification

• Project/Area Number: 19K17833
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: Morishima Tatsuya 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特任助教 (40421375)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥2,210,000 (Direct Cost: ¥1,700,000、Indirect Cost: ¥510,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 白血病 / アセチル化 / LMO2 / NAD+ / NAMPT / Sirtuin / 代謝 / 造血幹細胞 / タンパク質アセチル化 / T-ALL

Outline of Research at the Start

タンパク質の機能調節機構の一つであるアセチル化を標的とした治療戦略は白血病に対する新たな治療法として魅力的であるが、その研究はあまり進んでいない。LMO2タンパクは正常血液の形成に不可欠な役割を果たす一方、その異常は T細胞性急性リンパ性白血病（T-ALL）の発症に関与している。正常血液の形成においてNAMPT・SIRT2経路を介したアセチル化の除去がLMO2タンパクを活性化するという申請者が得た新たな知見をもとに、本研究ではNAMPT・SIRT2経路の阻害薬がT-ALLに対して治療効果をもつかを検討する。ここから得られる成果はT-ALLに対する画期的な治療法の開発につながることが期待される。

Outline of Final Research Achievements

Hematopoietic transcription factor LMO2 plays an essential role in early hematopoiesis and is frequently activated in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) patients. In this study, we studied whether NAMPT- or SIRT2-specific inhibitors, which inhibit LMO2 protein activation through regulation of acetylation, have a therapeutic effect on T-ALL.
We revealed that NAMPT- or SIRT2-specific inhibitors could suppress proliferation of T-ALL cell lines and T-ALL patient cells which express LMO2 protein in LMO2 acetylation dependent manner. We also identified genes whose expression is regulated by LMO2 acetylation using RNA sequencing analysis.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究によりLMO2タンパク質がT-ALLにおいて活性化され、腫瘍化を引き起こす分子メカニズムが明らかとなり、NAMPT・SIRT2経路の特異的阻害薬によりT-ALLを治療できる可能性が示された。また我々はLMO2タンパク質のアセチル化部位も同定しており、本研究で得られた知見を応用することにより同部位の脱アセチル化を阻害する低分子化合物を用いたより特異性の高い分子標的療法の開発につながることが期待される。

Research Products

• [Journal Article] NAMPT/SIRT2-mediated inhibition of the p53-p21 signaling pathway is indispensable for maintenance and hematopoietic differentiation of human iPS cells (2021)
  • Author(s): Xu Yun、Nasri Masoud、Dannenmann Benjamin、Mir Perihan、Zahabi Azadeh、Welte Karl、Morishima Tatsuya*#、Skokowa Julia*#. (*corresponding authors; #equally contribution)
  • Journal Title: Stem Cell Research & Therapy Volume: 12 Issue: 1
  • DOI: 10.1186/s13287-021-02144-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Genetic fingerprint defines hematopoietic stem cell pool size and function. (2020)
  • Author(s): Morishima T*, Takizawa H*.(*corresponding authors)
  • Journal Title: Haematologica Volume: 105(3) Issue: 3 Pages: 526-528
  • DOI: 10.3324/haematol.2019.241299
  • Open Access
• [Journal Article] LMO2 activation by deacetylation is indispensable for hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis. (2019)
  • Author(s): Morishima T*, Krahl AC, Nasri M, Xu Y, Aghaallaei N, Findik B, Klimiankou M, Ritter M, Hartmann MD, Gloeckner CJ, Stefanczyk S, Lindner C, Oswald B, Bernhard R, Haehnel K, Hermanutz-Klein U, Ebinger M, Handgretinger R, Casadei N, Welte K, Andre M, Mueller P, Bajoghli B, Skokowa J*. (*corresponding authors)
  • Journal Title: Blood Volume: 134(14) Issue: 14 Pages: 1159-1175
  • DOI: 10.1182/blood.2019000095
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂質代謝適応獲得によるIDH変異白血病の生存メカニズムの解明 (2021)
  • Author(s): 森嶋 達也, Desmond Chin, 高橋 康一,徳永 賢治, 松岡 雅雄, 須田 年生, 滝澤 仁
  • Organizer: 第25回造血器腫瘍研究会
• [Presentation] アラキドン酸低下を介したIDH関連オンコメタボライト非依存性AML細胞増殖 (2020)
  • Author(s): 森嶋 達也, Desmond Chin, 高橋 康一, 有田 誠，徳永 賢治, 松岡 雅雄, 須田 年生, 滝澤 仁
  • Organizer: 第82回日本血液学会学術集会
• [Presentation] LMO2 activation by NAMPT-NAD+-SIRT2 pathway mediated deacetylation is indispensable for early hematopoiesis and T-ALL leukemogenesis (2019)
  • Author(s): Morishima T, Krahl AC, Xu Y, Aghaallaei N, Nasri M, Klimiankou M, Ritter M, Hartmann MD, Findik B, Stefanczyk S, Lindner C, Oswald B, Bernhard R, Haehnel K, Hermanutz-Klein U, Kanz L, Bajoghli B, Andre M, Mueller P, Welte K, Skokowa J
  • Organizer: 第17回幹細胞シンポジウム
• [Presentation] 正常および悪性造血における代謝制御の解析 (2019)
  • Author(s): 森嶋達也 高橋康一, 徳永賢治, 松岡雅雄, 須田年生, 滝澤仁
  • Organizer: 第81回日本血液学会学術集会