自己免疫疾患におけるMEFV遺伝子変異の病態修飾に関する研究
| Project/Area Number |
19K17888
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
遠藤 友志郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 客員研究員 (10831571)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 家族性地中海熱 / 遺伝性自己炎症性疾患 / 全身性エリテマトーデス / 自己免疫疾患 / 関節リウマチ |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、家族性地中海熱の原因遺伝子であるMEFV遺伝子の本邦のパターンとして多いExon 2多型の病的意義や自己免疫疾患への影響を動物実験により解明を試み、また臨床研究としてSLE患者にMEFV遺伝子解析を実施することで、その変異/多型がSLEの臨床病態に与える影響を解明する。また本研究では、自己炎症性疾患に関連する遺伝子に注目することで、自己免疫疾患の病態解明につながる可能性を秘めており、革新的な治療シーズを提供する可能性がある。
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| Outline of Annual Research Achievements |
CRISPER-Cas9を用いて遺伝設計を行い、全身性エリテマトーデス(SLE)のモデルマウスとして知られるMRL/lprマウスへのMEFV exon 2 E148Q hetero多型のKnock In(KI)の作製に成功、さらに同マウスの継代を重ねることでE148Q KIマウス(MEFV E148Q KI MRL/lpr mice)の作製に成功した。また、コントロールとしてpoint mutationを伴わない同部位のMEFV exon 2をKIさせたMRL/lprマウスも作製し、体重変動や生存率、蛋白尿や自己抗体価の推移といった臨床評価、腎臓や皮膚などの組織学的評価、フローサイトメトリーによるB細胞やT細胞、単球等の細胞発現の評価、培養実験によるインフラマソーム活性化の評価を実行した。腎炎の組織学的な重症度判定では、明らかな有意差は認めないものの、MEFV E148Q KI MRL/lpr miceで腎炎が軽減する傾向が見られた。また、自己抗体価やメモリーBcellの割合も有意にMEFV E148Q KI MRL/lpr miceで低下しており、この点は腎炎の軽減との一貫性が見られる。また、マウスモデルと一致して、SLE患者検体を用いたMEFV遺伝子の全エクソン解析に関しては、MEFV多型が存在することで、SLEにおける腎炎の発症が抑制される結果であり、モデルマウスの結果と矛盾なく、MEFV多型はループス腎炎発症には保護的に働くことが示唆された。これらの結果は今後更なる解析を行った後に報告予定である。ただし、MEFV多型の存在による臨床像の違いにおけるその機序の解明のため更なる研究が必要である。
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Report
(5 results)
Research Products
(22 results)
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[Journal Article] Anti-citrullinated protein antibody titre as a predictor of abatacept treatment persistence in patients with rheumatoid arthritis: a prospective cohort study in Japan2020
Author(s)
Endo Y, Koga T, Kawashiri S, Morimoto S, Nishino A, Umeda M, Fukui S, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Ueki Y, Yoshitama T, Eiraku N, Matsuoka N, Okada A, Fujikawa K, Hamada H, Tsuru T, Nagano S, Arinobu Y, Hidaka T, Tada Y, Kawakami A
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Journal Title
Scand J Rheumatol
Volume: 49
Pages: 13-17
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