Role of airway epithelial basal cells in sex-dependent asthma exacerbation

• Project/Area Number: 19K17913
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54020:Connective tissue disease and allergy-related
• Research Institution: Tohoku Medical and Pharmaceutical University
• Principal Investigator: Miyasaka Tomomitsu 東北医科薬科大学, 薬学部, 講師 (50709912)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 気管支喘息 / 性差医学 / 気道上皮基底幹細胞 / IL-33 / 気道上皮組織 / 気道上皮細胞 / 幹細胞

Outline of Research at the Start

本研究では、喘息モデルマウスならびに臨床検体より得られた気道上皮基底幹細胞を用いて、以下の3点を解析検討する。
1）気道上皮基底幹細胞の分化、サイトカイン産生と気道上皮組織の形成における性および性ホルモンの影響を解析する。
2）気道上皮基底幹細胞と免疫細胞の相互作用における性および性ホルモンの影響を解析する。
3）気道上皮基底幹細胞を制御し、性依存的喘息増悪病態の抑制の可能性について検討する。

Outline of Final Research Achievements

To address the pathways mediating female-predominant asthma exacerbation, in the present study we examined sex-related role of airway epithelial basal cells in the enhanced asthmatic immune responses using a Dermatophagoides farirnae-induced asthma mouse model. Increased production of IL-33 from airway epithelial cells was responsible for aggravation of asthmatic airway responses in female mice. In particular, while airway epithelial basal cells exhibited female-predominant IL-33 mRNA production, airway epithelial cells other than basal cells produced comparable level of IL-33 mRNA between male and female mice. Moreover, multiple courses of allergen challenge induced female-predominant IL-33 mRNA production in airway epithelial basal cells. These data suggest that the greater amount of IL-33 production in airway epithelial cells starting from the enhanced IL-33 mRNA expression in basal cells may play an important role in female-predominant asthma exacerbation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

気道上皮組織は、アレルゲンの体内への侵入を防ぐバリア組織としての役割だけなく、喘息免疫応答である2型免疫応答を惹起する免疫細胞としての役割を合わせもつ。本研究の結果から、気道上皮基底幹細胞におけるIL-33の産生増加を抑制することにより女性における喘息免疫応答を抑制できる可能性が示唆された。さらに、喘息病態の性差形成機序には複数回のアレルゲン曝露を契機とした気道上皮基底幹細胞によるIL-33産生量の性差が関与している可能性が明らかとなった。

Research Products

• [Int'l Joint Research] The University of Pennsylvania(米国)
• [Journal Article] The A118G single-nucleotide polymorphism in <i>OPRM1</i> is a risk factor for asthma severity (2022)
  • Author(s): Kawakami Kaori、Miyasaka Tomomitsu、Nakamura Yutaka、Metoki Hirohito、Miyata Satoshi、Sato Miki、Sora Ichiro、Yamauchi Kohei、Kawakami Kazuyoshi、Blendy Julie A.、Kawano Tasuku、Shimokawa Hiroaki、Takayanagi Motoaki、Ohno Isao、Takahashi Tomoko
  • Journal Title: Allergology International Volume: 71 Issue: 1 Pages: 55-65
  • DOI: 10.1016/j.alit.2021.08.006
  • NAID: 130008145231
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Altered Immune Regulation of Dendritic Cells and Enhanced Cytokine Production of T Cells in the Pathogenesis of Eosinophilic Chronic Rhinosinusitis (2021)
  • Author(s): Kawakami Kaori、Miyasaka Tomomitsu、Ohno Isao、Ohta Nobuo、Masuda-Suzuki Chiaki、Tateda Yutaka、Kusano Yusuke、Shoji Fumi、Kitaya Shiori、Nakamura Yutaka、Arikawa Tomohiro、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko
  • Journal Title: International Archives of Allergy and Immunology Volume: Jan 25 Issue: 6 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1159/000512591
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel Toll-Like Receptor 9 Agonist Derived from Cryptococcus neoformans Attenuates Allergic Inflammation Leading to Asthma Onset in Mice (2020)
  • Author(s): Dobashi-Okuyama Kaori、Kawakami Kazuyoshi、Miyasaka Tomomitsu、Sato Ko、Ishii Keiko、Kawakami Kaori、Masuda Chiaki、Suzuki Syugo、Kasamatsu Jun、Yamamoto Hideki、Tanno Daiki、Kanno Emi、Tanno Hiromasa、Kawano Tasuku、Takayanagi Motoaki、Takahashi Tomoko、Ohno Isao
  • Journal Title: International Archives of Allergy and Immunology Volume: 181 Issue: 9 Pages: 651-664
  • DOI: 10.1159/000508535
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 脳と喘息病態～精神的ストレスの受容と気管支喘息の増悪を繋ぐ脳から肺への情報伝達～ (2019)
  • Author(s): 宮坂智充、川上佳織、奥山-土橋 佳織、河野資、高橋知子、大野勲.
  • Journal Title: 『呼吸』eレポート. Volume: 3(1) Pages: 1-9
  • Open Access
• [Journal Article] Possible clinical implication of eosinophil extracellular traps in eosinophilic otitis media. (2019)
  • Author(s): Nobuo Ohta, Shigeharu Ueki, Makoto Hirokawa, Sachiko Tomioka-Matsutani, Tasuku Kawano, Tomomitsu Miyasaka, Tomoko Takahashi, Yutaka Nakamura, Isao Ohno and Shigeharu Fujieda.
  • Journal Title: Otorhinolaryngol Head Neck Surg Volume: 4 Issue: 4 Pages: 1-4
  • DOI: 10.15761/ohns.1000212
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dectin-2-mediated signaling triggered by the cell wall polysaccharides of Cryptcoccus neoformans (2019)
  • Author(s): Daiki Tanno, Rin Yokoyama, Kotone Kawamura, Yuki Kitai, Xiaoliang Yuan, Keiko Ishii, Magdia De Jesus, Hideki Yamamoto, Ko Sato, Tomomitsu Miyasaka, Hiroki Shimura, Nobuyuki Shibata, Yoshiyuki Adachi, Naohito Ohno, Sho Yamasaki, Kazuyoshi Kawakami
  • Journal Title: Microbiology and Immunology Volume: 63 Issue: 12 Pages: 500-512
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12746
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Defect of interferon γ leads to impaired wound healing through prolonged neutrophilic inflammatory response and enhanced MMP-2 activation. (2019)
  • Author(s): Kanno E, Tanno H, Masaki A, Sasaki A, Sato N, Goto M, Shisai M, Yamaguchi K, Takagi N, Shoji M, Kitai Y, Sato K, Kasamatsu J, Ishii K, Miyasaka T, Kawakami K, Imai Y, Iwakura Y, Maruyama R, Tachi M, Kawakami K.
  • Journal Title: Int. J. Mol. Sci. Volume: 20(22) Issue: 22 Pages: 5657-5657
  • DOI: 10.3390/ijms20225657
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 好酸球性副鼻腔炎患者の末梢血より採取した樹状細胞とT細胞の免疫学的特徴の解析 (2022)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 太田伸男, 増田（鈴木）千愛, 舘田豊, 草野佑典, 東海林史, 北谷栞, 中村豊, 有川智博, 河野資, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • Organizer: 第3回日本アレルギー学会東北地方会
• [Presentation] 気管支喘息におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型 (2021)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲
  • Organizer: 第61回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] 本邦の好酸球性副鼻腔炎患者の末梢血中T細胞および樹状細胞の免疫学的特徴 (2021)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 太田伸男, 増田（鈴木）千愛, 舘田豊, 草野佑典, 東海林史, 北谷栞, 中村豊, 有川智博, 河野資, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 気管支リンパ節でのTh2細胞の分化に関与するヒトμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型 (2021)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] ダニ抗原誘発喘息における2型免疫応答の亢進に関与するIL-33産生量の性差 (2021)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 田中宏幸、増田（鈴木）千愛、高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • Organizer: 第70回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 気管支喘息におけるTh2細胞分化の亢進に関与するμオピオイド受容体一塩基多型 (2021)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 目時弘仁, 宮田敏, 佐藤美希, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高橋知子, 高柳元明, 大野勲.
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2021
• [Presentation] 気管支喘息の増悪に関与する新たな危険因子：μオピオイド受容体遺伝子(OPRM1) の1塩基多型［SNP; A118G (rs1799971)］ (2020)
  • Author(s): 宮坂智充, 川上佳織, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲
  • Organizer: 第54回 東北アレルギー懇話会
• [Presentation] 気管支喘息増悪におけるTh2型免疫応答の亢進に関与するμオピオイド受容体一塩基多型 (2020)
  • Author(s): 川上佳織, 宮坂智充, 中村豊, 宮田敏, 佐藤美希, 目時弘仁, 曽良一郎, 山内広平, 河野資, 下川宏明, 高柳元明, 高橋知子, 大野勲.
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2020
• [Presentation] The single nucleotide polymorphism (SNP) rs1799971 in the μ-opioid receptor gene (OPRM1) is a novel risk factor for asthma exacerbation. (2020)
  • Author(s): Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Yutaka Nakamura, Satoshi Miyata, Miki Sato, Ichiro Sora, Hirohito Metoki, Kohei Yamauchi, Julie A. Blendy, Tasuku Kawano, Hiroaki Shimokawa, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, Isao Ohno.
  • Organizer: JSA/WAO Joint Congress 2020
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 気管支喘息の増悪におけるμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与 (2020)
  • Author(s): 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: 第60回日本呼吸器学会学術講演会
• [Presentation] Sex-based difference in CD86 expression on CD103+ dendritic cells promotes female-predominant Th2 cytokine production during allergic asthma. (2019)
  • Author(s): Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Kaori Kawakami, Jin-ichi Inokuchi, Tasuku Kawano, Kaori Dobashi-Okuyama, Motoaki Takayanagi, Tomoko Takahashi, and Isao Ohno.
  • Organizer: 17th International Congress of Immunology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Involvement of airway epithelial cells in dendritic cell activation leading to female-predominant Th2 cytokine production in allergic asthma. (2019)
  • Author(s): Kaori Kawakami, Tomomitsu Miyasaka, Chiaki Masuda, Tasuku Kawano, Tomoko Takahashi, Motoaki Takayanagi, and Isao Ohno.
  • Organizer: 17th International Congress of Immunology
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 真菌オリゴDNAによる気管支喘息の制御とその免疫機序. (2019)
  • Author(s): 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2019
• [Presentation] 気管支喘息増悪における好酸球数の増加に関与するμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型. (2019)
  • Author(s): 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2019
• [Presentation] 女性優位なTh2サイトカイン産生を担う樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の役割. (2019)
  • Author(s): 宮坂智充、川上佳織、増田千愛、河野資、高橋知子、高柳元明、大野勲.
  • Organizer: アレルギー・好酸球研究会2019
• [Presentation] オピオイド受容体遺伝子一塩基多型が喘息病態に及ぼす影響の解析. (2019)
  • Author(s): 原田真裕美、宮坂智充、川上佳織、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: 第58回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 気管支喘息の増悪におけるμオピオイド受容体の一塩基多型の関与. (2019)
  • Author(s): 川上佳織、 宮坂智充、 菊池かなみ、千丸正尊、原田真裕美、竹内圭亮、杉本大幸、佐藤美希、河野資、曽良一郎、中村豊、目時弘仁、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: 令和元年度東北医科薬科大学創薬研究センターシンポジウム
• [Presentation] 真菌より見出したオリゴDNAによるTh2免疫抑制を介した気管支喘息の制御. (2019)
  • Author(s): 鈴木柊伍、平田大実、宮坂智充、佐藤光、笠松純、石井恵子、川上佳織、高橋知子、大野勲、川上和義.
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 気管支喘息増悪におけるヒトμオピオイド受容体遺伝子一塩基多型の関与. (2019)
  • Author(s): 川上佳織、宮坂智充、中村豊、宮田敏、佐藤美希、目時弘仁、曽良一郎、山内広平、河野資、下川宏明、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [Presentation] 喘息気道炎症における樹状細胞の活性化に関与する気道上皮細胞の性差. (2019)
  • Author(s): 川上佳織、宮坂智充、増田千愛、立崎史歩、中村豊、河野資、山内広平、高柳元明、高橋知子、大野勲.
  • Organizer: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [Remarks] 東北医科薬科大学薬学部病態生理学教室ホームページ
  • URL: https://www.tohoku-mpu.ac.jp/pharmacy/lab/lp_c03/