Understanding the mechanism of intergenerational inheritance of metabolic disorders via placental function

• Project/Area Number: 19K17971
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
• Research Institution: Institute of Physical and Chemical Research
• Principal Investigator: Kozuka Chisayo 国立研究開発法人理化学研究所, 生命医科学研究センター, 基礎科学特別研究員 (70722370)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 糖尿病 / 肥満 / 胎盤 / 次世代 / エピゲノム

Outline of Research at the Start

肥満による二型糖尿病に罹患した母親から生まれた子供において生活習慣病の発症率が高いことが明らかになっているが、その成因における遺伝素因の寄与は僅か5%未満とされている。実験動物を用いた研究から卵子におけるエピジェネティックな変化が次世代のエネルギー代謝を変化させる可能性が示唆されているが、そのメカニズムは全くわかっていない。肥満女性の妊娠時には胎盤異常が高頻度で認められること、動物実験により胎盤異常を伴う出産では産仔が糖尿病を発症することが示されていることから、本研究ではその遺伝機序として胎盤機能に着目し、代謝疾患の母子間遺伝のメカニズムを明らかにする。

Outline of Final Research Achievements

We explored the impact of placental functions on obesity and diabetes risks in offspring using high fat diet-induced obese mice and a mouse model with placentomegaly. Offspring showed the big individual difference in metabolic phenotype caused by maternal nutritional status and environments. To remove the effects of these confounding factors, we established the placenta-fetus-adult tracking system which makes it possible to analyze the impact of placental function on phenotype in later life without confounding factors. In the future, using this system and analysis methods for placental functions, the relationships between placental functions and obese and diabetic traits in offspring will be analyzed.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、母体の栄養状態がエピゲノムを介して胎児に及ぼす影響が注目されているが、既存モデルでは母体の栄養状態それ自体による様々な交絡的な影響が排除できず、研究は難航している。本研究により確立されたシステムではそれらの影響を排除しつつ、胎盤機能と個体を紐づけして表現型を追えることから、胎内環境や胎盤の異常が子どもの長期的な表現型に及ぼす影響の解明とその結果をもとにした新しい予防医学の構築に寄与することが期待される。

Research Products

• [Journal Article] H2AK119ub1 guides maternal inheritance and zygotic deposition of H3K27me3 in mouse embryos (2021)
  • Author(s): Mei Hailiang、Kozuka Chisayo、Hayashi Ryoya、Kumon Mami、Koseki Haruhiko、Inoue Azusa
  • Journal Title: Nature Genetics Volume: 53 Issue: 4 Pages: 539-550
  • DOI: 10.1038/s41588-021-00820-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Placental superoxide dismutase 3 mediates benefits of maternal exercise on offspring health (2021)
  • Author(s): Kusuyama J, Alves-Wagner AB, Conlin RH, Makarewicz NS, Albertson BG, Prince NB, Kobayashi S, Kozuka C, Moller M, Bjerre M, Fuglsang J, Miele E, Middelbeek RJW, Xiudong Y, Xia Y, Garneau L, Bhattacharjee J, Aguer C, Patti ME, Hirshman MF, Jessen N, Hatta T, Ovesen PG, Adamo KB, Nozik-Grayck E, Goodyear LJ.
  • Journal Title: Cell Metabolism Volume: Mar 19 Issue: 5 Pages: 939-956
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2021.03.004
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Bromodomain-containing proteins regulate glucose metabolism via gut-liver FGF15/19 pathway (2021)
  • Author(s): Chisayo Kozuka
  • Organizer: Keystone eSymposia on Obesity: From Cell to Patient joint with Diabetes: Many Faces of the Disease
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] エピゲノムを標的とした新しい肥満医療を目指して (2021)
  • Author(s): 小塚智沙代
  • Organizer: 第41回 日本肥満学会
  • Invited
• [Presentation] 留学はしたほうがよい？～留学のメリット・デメリット～ (2020)
  • Author(s): 小塚智沙代
  • Organizer: 第93回 日本内分泌学会学術総会
  • Invited