| Project/Area Number |
19K18012
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 54040:Metabolism and endocrinology-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
Hodaka yamada 自治医科大学, 医学部, 講師 (70807247)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 臓器間ネットワーク / 耐糖能障害 / インスリン分泌 / 膵β細胞 / 糖尿病合併症 / 膵β細胞機能 / β細胞機能 / 神経 / インクレチン / 尿糖排泄 / 糖代謝 / 尿細管 / 神経ネットワーク / 糖尿病 / 交感神経 |
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| Outline of Research at the Start |
腎臓は単に老廃物排泄のみでなく、神経・液性因子を介して臓器連関を形成し、心臓と相互関連を持つという心腎連関が提唱されている。腎尿細管にはアドレナリン受容体が発現し、交感神経による支配を受けており、尿細管はグルコース再吸収に関与するが、腎臓神経を起点とした心・腎病態連関のメカニズムは不明である。本研究では①腎臓神経の糖代謝維持機構を、腎臓除神経病態マウス・尿細管細胞を用いて解明すること、②腎臓神経が糖尿病の心・腎病態連関にどのように関与するかを解明することを目的とした。腎臓・臓器間ネットワークを中心に据えた研究を推進することで、腎臓神経による糖尿病病態形成の分子基盤の解明に寄与できると考える。
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| Outline of Final Research Achievements |
The renal denervation group showed improved glucose tolerance on transperitoneal glucose tolerance (ipGTT) compared to db/db mice. Systemic administration of Imeglimin improved glucose tolerance and augmented insulin secretion (first phase) in GK rats. In isolated pancreatic β-cells, Imeglimin activated mitochondrial NAD+ metabolism, TRPM2 function, and membrane potential depolarization, but these effects were attenuated in TRPM2 knockout mice.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
糖尿病状態(db/dbマウス)におけるSGLT2阻害や機械的除神経は高血糖の腎障害を軽減する可能性が示唆された。またそのメカニズムの一旦に神経伝達物質アドレナリンによるSGLT2機能亢進の関与が考えられた。また膵β細胞にNAD産生刺激をImegliminで行うと、グルコース濃度依存性インスリン分泌が亢進し、TRPM2チャネル活性化が関与していた。腎交感神経活性化→腎SGLT2機能制御、腎細胞アポトーシスによる腎障害、imeglimin→NAD代謝(膵β細胞)→インスリン分泌経路の存在が示唆された。
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