過小肝グラフトの肝再生を賦活する体外灌流治療の開発とメカニズム探索
Project/Area Number |
19K18018
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 55010:General surgery and pediatric surgery-related
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Research Institution | Hokkaido University |
Principal Investigator |
川村 典生 北海道大学, 医学研究院, 特任助教 (20746953)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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Keywords | 肝移植 / 肝再生 / 単離肝灌流 / 生体肝移植 / 体外灌流 |
Outline of Research at the Start |
肝移植における過小グラフト症候群は移植臓器が小さいことに起因する障害であり、移植後肝不全の危険因子である。本研究の目的は過小グラフト症候群克服のために、移植後早期に十分な肝再生を達成する方法を探索し、そのメカニズムを解明することである。 ラット肝を酸素化体外灌流 (MP)し、虚血性変化からの回復、各種薬剤による灌流中の肝再生シグナル増強、の至適条件を検討する。ラット部分肝(30%)を至適条件で処置した後に同系ラットに移植し、術後生存、血液生化学、組織障害を評価する。
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Outline of Annual Research Achievements |
生体肝移植において過少グラフト症候群は予後を規定する重要な病態である。近年、ドナー肝摘出終了後に常温あるいは低温の体外機械灌流を行うことにより、心停止や脂肪肝ドナー等のマージナルドナーのグラフトコンディショニングに有効なことが臨床報告されており、ドナープール拡大の期待がされているが、生体肝移植(分割肝移植)分野への応用は進んでいない。 本研究では、分割肝グラフト摘出後に酸素化体外灌流し、その際に肝再生の初期シグナルを薬剤性に賦活する方法を開発する。移植(再灌流)後早期に肝再生を完了させ過少グラフト症候群の克服を目指す。候補薬剤としてセロトニン類似物質(DOI)の効果を検討する。セロトニンは強力な肝再生刺激因子として近年注目されているが、副作用としてセロトニン症候群を引き起こす可能性があるため、人体への直接投与には適さない。しかし、体外機械灌流の条件下ではセロトニン症候群の危険が少ないため、肝再生刺激シグナルとして有効な治療法となる可能性がある。 2022年度は当初分割肝グラフトの単離肝灌流を行い、DOIの投与実験を行う予定であったが、COVID-19のため診療に人員を要し予定していた実験を行うことができなかった。 そのため、昨年までに確立した単離肝灌流モデルを用いて、①脂肪肝グラフトに対する灌流実験、②心停止グラフトに対する水素ガス併用単離肝灌流を行った。①に関しては30-60%脂肪肝モデルを作成することに成功し、灌流液の組成の検討を行った。また、②に関しては水素ガス併用単離肝灌流により微小循環の改善・ミトコンドリアの構造維持が認められたが、肝障害の軽減効果は不十分であり更なる改良が必要と考えられた。 2023年度は、2022年度に行う予定であった分割肝グラフトに対するDOI投与実験を再開する予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
COVID-19の診療に人手がとられたため、長期間に渡り実験の中断を余儀なくされた。 分割肝グラフトに単離肝灌流を行い、セロトニン類似物質(DOI)の投与を行う予定であったが、必要な実験人員・時間の確保が困難であったため、前年度まで行っていた単離感灌流モデルを用いて、脂肪肝グラフトの灌流実験を行った。 また、同様にマージナルグラフトである心停止モデル(DCD)に対し水素ガス併用単離肝灌流実験を行った。 本実験のDOI併用単離肝灌流は2023年度に再開する予定である。
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Strategy for Future Research Activity |
人員の都合により、2022年に中断せざるを得なかった、分割肝グラフトに対するDOI併用単離肝灌流モデルを再開する予定である。
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Report
(4 results)
Research Products
(8 results)
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[Journal Article] Hypothermic Machine Perfusion with Hydrogen Gas Reduces Focal Injury in Rat Livers but Fails to Restore Organ Function2023
Author(s)
Moto Fukai, Sodai Sakamoto, Hiroki Bochimoto, Nur Khatijah Mohd Zin, Kengo Shibata, Takahisa Ishikawa, Shingo Shimada, Norio Kawamura , Masato Fujiyoshi, Sunao Fujiyoshi, Kosei Nakamura, Tsuyoshi Shimamura, Akinobu Taketomi
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Journal Title
Transplantation Proceedings
Volume: 23
Issue: 4
Pages: 1016-1020
DOI
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Peer Reviewed
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[Journal Article] Imaging Mass Spectrometry Reveals the Changes in the Taurine Conjugates of Dihydroxycholanoic Acid During Hepatic Warm Ischemia and Reperfusion in a Rat Model2020
Author(s)
Shibata Kengo, Hayasaka Takahiro, Hashimoto Satsuki, Umemoto Kohei, Ishikawa Takahisa, Sakamoto Sodai, Kato Koichi, Shimada Shingo, Kawamura Norio, Wakayama Kenji, Kobayashi Nozomi, Hama Yuka, Fukai Moto, Shimamura Tsuyoshi, Taketomi Akinobu
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Journal Title
Transplantation Proceedings
Volume: 52
Issue: 6
Pages: 1880-1883
DOI
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深井原、柴田賢吾, 島田慎吾, 石川隆壽, 若山顕治, 藤好直, 小林希, 加藤紘一, 早坂孝宏, 三野和宏, 川村典生, 嶋村剛,武冨紹信
Organizer
第119回日本外科学会定期学術集会
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