膵癌間質をターゲットとした新規膵癌治療戦略の開発

• Project/Area Number: 19K18076
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55020:Digestive surgery-related
• Research Institution: Hirosaki University
• Principal Investigator: 長瀬 勇人 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (10750862)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥3,770,000 (Direct Cost: ¥2,900,000、Indirect Cost: ¥870,000); Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 膵癌 / 間質 / ヒアルロン酸 / 化学療法

Outline of Research at the Start

膵癌組織にはヒアルロン酸に富む多量の間質成分が存在し、治療抵抗性の一因になってい る。本研究では膵癌組織間質中ヒアルロン酸の作用を明らかにし、4-methylumbelliferone（以下、MU）の抗腫瘍効果を解明することを目的とする。また、将来のMUの臨床応用を念頭におき、いまだ報告のない膵癌治療のkey drugであるnab-paclitaxel（以下、nab-PTX）とMUの 併用療法について免疫不全マウスを用いた実験を行い、MUによるヒアルロン酸制御が新規膵癌治療として有用であるかを明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

過去の実験においてin vitroにおいて4-methylumbelliferone（以下、MU）はヒト膵癌細胞のヒアルロン酸（以下HA）を含む細胞外マトリクスを減少させ、細胞の増殖・浸潤に抑制的に作用することが明らかとなっている。HAの主たる受容体であるCD44に対してMUはその発現に影響を与えずに抗腫瘍効果をもたらした。ゆえに細胞周囲のHAを減少させることで、HAと受容体の結合による細胞内へのシグナルを抑制し、抗腫瘍効果を発揮する可能性が示唆された。
また、ヒト膵癌細胞を移植した免疫不全マウスを用いた実験を再度行い、MUの抗腫瘍効果（腫瘍縮小、生存率向上、腫瘍組織内における抗癌剤濃度上昇、γδTcellの腫瘍内への浸潤促進作用）の再現性および統計学的にその有効性を確認した。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

COVID-19の影響に伴う物品、人的資源不足があり、進捗に遅れが生じたが、現在は改善している。

Strategy for Future Research Activity

現状を継続し、in vitroにおいては癌線維芽細胞・膵星細胞などの細胞への作用を同様に検討する。また、ヒアルロン酸分画におけるMUの作用を検討する。in vivoではヒト膵癌細胞を移植した免疫不全マウスを用いて、実臨床での応用を考慮したNab-PaclitaxelとMUの併用療法の効果を検討する。