| Project/Area Number |
19K18197
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 55030:Cardiovascular surgery-related
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | Syk / 大動脈解離 / マクロファージ / 平滑筋 / spleen tyrosine kinase / Spleen tyrosine kinase |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、大動脈解離における非受容体チロシンキナーゼSykの役割を明らかにし、治療応用の可能性を探索する。申請者は予備的検討から解離病態において、免疫制御分子Sykがマクロファージおよび平滑筋細胞で活性化すると発見した。また、Sykが解離病態に対し生体防御的に働き、解離抑制的に働くことを示唆するデータを得た。本研究では、解離病態に対しSykを中心とした生体防御機構というこれまでにない新しい視点から解離病態の解明を目指す。本研究によりSykを中心とした生体防御メカニズムのロジックが解明されれば解離病態に対する生体防御機構の統一的理解が得られるであろう。
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| Outline of Final Research Achievements |
In pathogenesis of aortic dissection (AD), smooth muscle and inflammatory cells participate in tissue destruction and defense. We found that Syk was activated in inflammatory and smooth muscle cells in AD. Administration of fostamatinib, a specific Syk inhibitor, resulted in worsening of AD with increase in mortality. Analyses of transcriptome and inflammatory cytokines indicated that fostamatinib suppressed systemic inflammatory response, but augmented local inflammatory response with suppression of regulatory T cell in the aorta. Syk may coordinate the systemic and local inflammatory responses to protect aorta from AD.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
大動脈解離は中高年に好発する致死的な急性大動脈症候群の1つである。人口の高齢化に伴い増加しているが、発症機序や分子病態に謎が多く新たな診断・治療・予防法の開発の妨げとなっている。本研究の結果から、Syk阻害が解離の増悪と死亡率増加を助長することが明らかになった。Syk活性が大動脈解離病態において免疫関連分子を制御し大動脈組織保護の中心的役割を果たすことが示唆され、解離病態解明に繋がる新たな知見となった。また、偶発的ではあるが、Syk阻害薬が免疫寛容の主体である制御性T細胞を抑制していることも示唆し他分野への応用に繋がる知見を得た。
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