Identification of new diagnostic and therapeutic targets for malignant mesothelioma focusing on tight junction molecules

• Project/Area Number: 19K18224
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 55040:Respiratory surgery-related
• Research Institution: Fukushima Medical University
• Principal Investigator: Watanabe Masayuki 福島県立医科大学, 医学部, 助手 (80834324)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000); Fiscal Year 2019: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
• Keywords: 悪性胸膜中皮腫 / タイト結合 / Claudin / モノクローナル抗体 / タイト結合分子 / 診断マーカー / 予後予測因子

Outline of Research at the Start

本研究では，タイト結合分子CLDN15およびAngulin-3/ILDR2に着目し，悪性中皮腫の新規診断・治療標的としての意義を明らかにする．まずヒト胸膜中皮腫症例を用いて両分子の発現と臨床病理学的因子の相関を明らかにする．次にin vitro/vivoにおける両分子のgain/loss of functionを評価し，中皮腫の悪性形質に及ぼす影響やそのシグナル伝達機構を解明する．また両分子の細胞外ドメインを認識する阻害抗体を開発し，中皮腫の血清診断や分子標的療法を目指した基盤研究を行う．

Outline of Final Research Achievements

Malignant pleural mesothelioma is a highly malignant disease with a poor prognosis. Multiple diagnostic markers are needed for a quicker and more reliable diagnosis. In this study, we focused on CLDN (Claudin), which forms tight junctions between cells, and discovered that CLDN15 is highly expressed in medium cells from 25 types of CLDN. We also produced a monoclonal antibody that recognizes CLDN15 and investigated whether CLDN15 is useful as a new diagnostic marker for malignant pleural mesothelioma. The positive rate of malignant pleural mesothelioma was as high as 83%, and CLDN15 was useful as a new diagnostic marker in the diagnosis of malignant pleural mesothelioma and could be used in clinical practice.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

悪性胸膜中皮腫は種々の悪性腫瘍に類似した多彩な組織像を示すため、診断に難渋することがあります。特に浸潤性肺腺癌とは、臨床的にも病理組織所見的にも類似していることがあります。しかし、両者の治療方法はまったく異なるため、より迅速でより正確な診断が必要となります。既存のマーカーは偽陽性や偽陰性を示すことがあり、新たなマーカーの開発が求められております。本研究でCLDN15が悪性胸膜中皮腫の新規診断マーカーとして有用であることを示せたことで、悪性胸膜中皮腫の診断が今までより速く正確に行うことが可能となり、早期治療介入が可能となることが予想されます。

Research Products

• [Journal Article] CLDN15 is a novel diagnostic marker for malignant pleural mesothelioma (2021)
  • Author(s): Watanabe Masayuki、Higashi Tomohito、Ozeki Kana、Higashi Atsuko Y.、Sugimoto Kotaro、Mine Hayato、Takagi Hironori、Ozaki Yuki、Muto Satoshi、Okabe Naoyuki、Matsumura Yuki、Hasegawa Takeo、Shio Yutaka、Suzuki Hiroyuki、Chiba Hideki
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 12554-12554
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91464-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 当院における降下性壊死性縦隔炎の3例についての検討 (2021)
  • Author(s): 渡部晶之、山口大輝、猪俣 頌、山口 光、尾崎有紀、武藤哲史、岡部直行、松村勇輝、塩 豊、鈴木弘行
  • Organizer: 第72回日本気管食道科学会総会ならびに学術講演会
• [Presentation] 術後再発LCNECに対するプラチナ併用療法＋ICIによる治療効果の検討 (2021)
  • Author(s): 渡部晶之、猪俣 頌、山口 光、尾崎有紀、武藤哲史、岡部直行、松村勇輝、塩 豊、鈴木弘行
  • Organizer: 第62回日本肺癌学会学術集会
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫診断におけるClaudin15（CLDN15）の有用性 (2020)
  • Author(s): 渡部晶之, 東智仁, 髙木玄教, 尾崎有紀, 武藤哲史, 岡部直行, 松村勇輝, 長谷川剛生, 塩豊, 杉本幸太郎, 千葉英樹, 鈴木弘行
  • Organizer: 第120回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫診断における抗Claudin15抗体の有用性 (2020)
  • Author(s): 渡部晶之, 東智仁, 山口光, 峯勇人, 髙木玄教, 尾崎有紀, 武藤哲史, 岡部直行, 長谷川剛生, 塩豊, 杉本幸太郎, 千葉英樹, 鈴木弘行
  • Organizer: 第37回日本呼吸器外科学会学術集会
• [Presentation] 悪性胸膜中皮腫診断における 抗Cldn15抗体の有用性 (2019)
  • Author(s): 渡部晶之，東智仁，髙木玄教，尾崎有紀，武藤哲史，岡部直行，長谷川剛生，塩豊，杉本幸太郎，千葉英樹，鈴木弘行
  • Organizer: 第36回日本呼吸器外科学会学術集会
• [Presentation] Characterization of CLDN15 as a new diagnostic marker for malignant pleural mesotheliomas. (2019)
  • Author(s): Masayuki Watanabe, Tomohito Higashi, Hironori Takagi, Yuki Ozaki, Satoshi Muto, Naoyuki Okabe, Takeo Hasegawa, Yutaka Shio, Kotaro Sugimoto, Hideki Chiba, Hiroyuki Suzuki
  • Organizer: 2019 World Conference on Lung Cancer
  • Int'l Joint Research