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敗血症時の各臓器におけるNETsの関与と新規治療戦略

Research Project

Project/Area Number 19K18369
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 55060:Emergency medicine-related
Research InstitutionFujita Health University

Principal Investigator

加藤 由布  藤田医科大学, バイオリソース室, 技術員 (50773412)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
KeywordsNETs / 敗血症 / リコンビナントトロンボモジュリン(rTM) / 臓器障害 / DIC / 多臓器不全 / 好中球細胞外トラップ (NETs)
Outline of Research at the Start

好中球の自然免疫機構の1つである好中球細胞外トラップ (NETs)が、過剰形成されることが敗血症の重症化、多臓器不全に関与しているといわれている。私たちはこれまでの一連の研究で、リコンビナントトロンボモジュリン(rTM)がヒト好中球培養実験においてNETs形成を抑制すること、敗血症モデルマウスの肝臓内のNETs形成を抑制することを発表した。この成果をもとに、本研究では多臓器におけるNETsの解析と、rTMによるNETs抑制効果を検討することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

敗血症は世界中の国や地域において主要な死因となっており、有効な治療法の確立が急がれている。敗血症とは、細菌・ウイルス・真菌が引き起こす感染症による全身炎症に臓器障害が加わった病態である。重症化し、多臓器不全や播種性血管内凝固症候群(DIC)に移行すると死に至る。多臓器不全の病態として、壊れた組織や炎症細胞から放出される細胞外ヒストンによる内皮細胞の傷害や血小板凝集がその原因ではないかといわれている。近年、好中球の新たな機能であるNETs(好中球細胞外トラップス)が注目されている。NETsは、血小板により活性化された好中球が放出するヒストンやDNAを含んだ網目状の構造物で、病原体を捕捉・殺菌し、病原体が全身に広がるのを防いでいる。重度の感染症では、過度のNETs形成が臓器不全の原因ではないかと考えられている。本研究の目的は、敗血症による過剰なNETs形成が原因で、多臓器不全に移行するのを防ぐのにrTM(リコンビナントトロンボモジュリン:rTM)が有効であることを基礎と臨床の両面から明らかにすることである。本年度までの結果として、敗血症モデルマウスの、肝臓・肺・腎臓でのNETs形成とrTMの効果を明らかにすることができた。血管内皮障害がどの部位で起きているか確認するために、各臓器をランタン染色し、電子顕微鏡でグリコカリックスの観察を行うために条件検討を行っているが、まだプロトコールの確立まで至っていないので引き続き次年度も検討を行う。また、NETsだけではなくEETs(Eosinophil extracellular traps)が血管内皮障害を助長している可能性があるので、好酸球顆粒中に含まれるMajor Basic Protein (MBP)を測定する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

2021年3月~2022年3月、2022年9~2023年9月まで、産休・育休を取得したため研究が遂行できない期間が2年あったため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、血管内皮障害がどの部位で起きているか確認するために、各臓器をランタン染色し、電子顕微鏡でグリコカリックスの観察を行う。また、血清中のNETs形成量の定量的測定を行う。また、NETsだけではなくEETs(Eosinophil extracellular traps)が血管内皮障害を助長している可能性があるので、好酸球顆粒中に含まれるMajor Basic Protein (MBP)を測定する。

Report

(5 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (19 results)

All 2023 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (13 results) (of which Peer Reviewed: 13 results,  Open Access: 11 results) Presentation (6 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results)

  • [Journal Article] Effects of recombinant human soluble thrombomodulin on neutrophil extracellular traps in the kidney of a mouse model of endotoxin shock2023

    • Author(s)
      Harada T, Shimomura Y, Nishida O, Maeda M, Kato Y, Nakamura T, Kuriyama N, Komura H.
    • Journal Title

      Fujita Medical Journal

      Volume: 9 Issue: 3 Pages: 225-230

    • DOI

      10.20407/fmj.2022-026

    • ISSN
      2189-7247, 2189-7255
    • Related Report
      2023 Research-status Report 2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Larger Membrane Area Increases Cytokine Removal in Polymethyl Methacrylate Hemofilters2022

    • Author(s)
      Nakamura Tomoyuki、Moriyama Kazuhiro、Kuriyama Naohide、Hara Yoshitaka、Komatsu Satoshi、Kawaji Takahiro、Kato Yu、Ishihara Takuma、Shintani Ayumi、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Membranes

      Volume: 12 Issue: 8 Pages: 811-811

    • DOI

      10.3390/membranes12080811

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A Novel High-Throughput Screening Method for a Human Multicentric Osteosarcoma-Specific Antibody and Biomarker Using a Phage Display-Derived Monoclonal Antibody2022

    • Author(s)
      Hayashi Takuma、Yamamoto Naoki、Kurosawa Gene、Tajima Kaori、Kondo Mariko、Hiramatsu Noriko、Kato Yu、Tanaka Miho、Yamaguchi Hisateru、Kurosawa Yoshikazu、Yamada Harumoto、Fujita Nobuyuki
    • Journal Title

      Cancers

      Volume: 14 Issue: 23 Pages: 5829-5829

    • DOI

      10.3390/cancers14235829

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Formation of three-dimensional cell aggregates expressing lens-specific proteins in various cultures of human iris-derived tissue cells and iPS cells2022

    • Author(s)
      Hiramatsu Noriko、Yamamoto Naoki、Kato Yu、Nagai Noriaki、Isogai Sumito、Imaizumi Kazuyoshi
    • Journal Title

      Experimental and Therapeutic Medicine

      Volume: 24 Issue: 2 Pages: 539-539

    • DOI

      10.3892/etm.2022.11476

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Effects of Thrombomodulin in Reducing Lethality and Suppressing Neutrophil Extracellular Trap Formation in the Lungs and Liver in a Lipopolysaccharide-Induced Murine Septic Shock Model2021

    • Author(s)
      Kato Yu、Nishida Osamu、Kuriyama Naohide、Nakamura Tomoyuki、Kawaji Takahiro、Onouchi Takanori、Hasegawa Daisuke、Shimomura Yasuyo
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 9 Pages: 4933-4933

    • DOI

      10.3390/ijms22094933

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Comparison of myoglobin clearance in three types of blood purification modalities2021

    • Author(s)
      Suzuki Shinya、Moriyama Kazuhiro、Hara Yoshitaka、Hinoue Takuya、Kato Yu、Hasegawa Daisuke、Kuriyama Naohide、Nakamura Tomoyuki、Komatsu Satoshi、Yamashita Chizuru、Komura Hidefumi、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      Volume: 25 Issue: 4 Pages: 401-406

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13657

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      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Adsorption kinetics of high mobility group box 1 protein in a polyacrylonitrile hemofiltration membrane2020

    • Author(s)
      Nakamura Tomoyuki、Moriyama Kazuhiro、Shimomura Yasuyo、Kato Yu、Kuriyama Naohide、Hara Yoshitaka、Yamada Shingo、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      Volume: 0 Issue: 1 Pages: 1-7

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13489

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      2021 Research-status Report 2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Nafamostat mesilate inhibits linezolid metabolism via its antioxidant effects2020

    • Author(s)
      Kuriyama Naohide、Matsumoto Kana、Morita Kunihiko、Shimomura Yasuyo、Hara Yoshitaka、Hasegawa Daisuke、Nakamura Tomoyuki、Yamashita Chizuru、Kato Yu、Komura Hidefumi、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      Volume: 24 Issue: 5 Pages: 499-502

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13545

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lower blood return temperature than core temperature as a causal factor of decreased cardiac output assessed by transpulmonary thermodilution during blood purification2020

    • Author(s)
      Nakamura Tomoyuki、Kawaji Takahiro、Harada Tatsuhiko、Kato Yu、Moriyama Kazuhiro、Hasegawa Daisuke、Komura Hidefumi、Shibata Junpei、Yamashita Chizuru、Kuriyama Naohide、Hara Yoshitaka、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Therapeutic Apheresis and Dialysis

      Volume: 24 Issue: 5 Pages: 476-481

    • DOI

      10.1111/1744-9987.13543

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Involvement of ionic interactions in cytokine adsorption of polyethyleneimine-coated polyacrylonitrile and polymethyl methacrylate membranes in vitro2020

    • Author(s)
      Moriyama Kazuhiro、Kato Yu、Hasegawa Daisuke、Kurimoto Yasuyoshi、Kawaji Takahiro、Nakamura Tomoyuki、Kuriyama Naohide、Shimomura Yasuyo、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Journal of Artificial Organs

      Volume: 23 Issue: 3 Pages: 240-246

    • DOI

      10.1007/s10047-020-01173-0

    • Related Report
      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In vitro Evaluation of Linezolid and Doripenem Clearance with Different Hemofilters2020

    • Author(s)
      Hiraiwa Toshihisa、Moriyama Kazuhiro、Matsumoto Kana、Shimomura Yasuyo、Kato Yu、Yamashita Chizuru、Hara Yoshitaka、Kawaji Takahiro、Kurimoto Yasuyoshi、Nakamura Tomoyuki、Kuriyama Naohide、Shibata Junpei、Komura Hidefumi、Morita Kunihiko、Nishida Osamu
    • Journal Title

      Blood Purification

      Volume: 3 Issue: 3 Pages: 295-301

    • DOI

      10.1159/000504039

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A CO2 removal system using extracorporeal lung and renal assist device with an acid and alkaline infusion2019

    • Author(s)
      Takahashi Nozomi、Nakada Taka-aki、Sakai Toshikazu、Kato Yu、Moriyama Kazuhiro、Nishida Osamu、Oda Shigeto
    • Journal Title

      Journal of Artificial Organs

      Volume: 23 Issue: 1 Pages: 54-61

    • DOI

      10.1007/s10047-019-01136-0

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Cytokine-adsorbing hemofiltersによるサイトカイン吸着特性の検討2019

    • Author(s)
      森山和広, 加藤由布, 長谷川大祐, 栗本恭好, 川治崇泰, 下村泰代, 西田修
    • Journal Title

      日急性血浄化会誌

      Volume: 10 Pages: 5-9

    • NAID

      130008140226

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      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 医薬品の生殖毒性試験代替法に有用なヒト由来iPS細胞レポーター細胞株の作製と評価に関する研究2022

    • Author(s)
      山本 直樹, 平松 範子, 加藤 由布, 西川 千恵子, 横井 友香, 足利 太可雄, 小島 肇
    • Organizer
      日本組織培養学会 第94回大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 低線量被ばくによるサル水晶体の組織学的解析2022

    • Author(s)
      山本直樹,平松範子,加藤由布,鈴木正敏,福本 学
    • Organizer
      第54回 日本臨床分子形態学会総会・学術集会
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      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Does the endotoxin adsorption of pmx column saturate in 2hours? -preliminary study2020

    • Author(s)
      Chizuru Yamashita, Kazuhiro Moriyama, Daisuke Hasegawa, Takahiro Kawaji, Nohide Kuriyama, Tomoyuki Nakamura, Yasuyo Shimomura, Shinya Suzuki, Yu Kato, Osamu Nishida.
    • Organizer
      40th International Symposium on Intensive Care and Emergency Medicine(ISICEM)
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    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 血液浄化施行中の経肺熱希釈法による心拍出量測定値低下は返血温が低いこと原因である2020

    • Author(s)
      中村智之、川治崇泰、原田達彦、加藤由布、森山和広、長谷川大祐、幸村英文、柴田純平、山下千鶴、栗山直英、原嘉孝、 西田修
    • Organizer
      第31回日本臨床モニター学会総会
    • Related Report
      2020 Research-status Report
  • [Presentation] Nafamostat mesylate inhibition of LZD metabolism via its antioxidant effects2019

    • Author(s)
      Naohide Kuriyama, Osamu Nishida, Yasuyo Shimomura, Yu Kato.
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of Japanese Society for Apheresis
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      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The mechanism of the decrease in cardiac output measurement by transpulmonary thermodilution has been elucidated.2019

    • Author(s)
      Tomoyuki Nakamura, Takahiro Kawaji, Daisuke Hasegawa, Kazuhiro Moriyama, Yu Kato, Tatsuhiko Harada, Osamu Nishida.
    • Organizer
      The 40th Annual Meeting of Japanese Society for Apheresis
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research

URL: 

Published: 2019-04-18   Modified: 2024-12-25  

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