Project/Area Number |
19K18371
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 55060:Emergency medicine-related
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Research Institution | Hyogo Medical University |
Principal Investigator |
井上 岳人 兵庫医科大学, 医学部, 非常勤講師 (30772652)
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Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2019: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
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Keywords | セルトリ細胞 / アポトーシス / エンドトキシン / 急性炎症 / デスレセプター経路 / インターロイキン―18 / 精巣 / 感受性 / インターロイキンー18 / インターロイキン-18 |
Outline of Research at the Start |
敗血症などの全身炎症では精巣炎も併発し得るが、男性生殖機能への影響や男性不妊の可能性についてほとんど報告されていない。申請者は精巣生殖細胞およびライディッヒ細胞のアポトーシスに対するIL-18の働きを明らかにした。本研究では精子形成・分化および血液精巣関門形成に関与するセルトリ細胞のアポトーシスとIL-18との関係性の検証ならびに急性炎症後の生殖機能不全および性腺機能不全の治療応用へと展開するための研究基盤を確立する。炎症に伴う生殖細胞や精巣細胞のアポトーシスを原因とする生殖機能不全ならびに性腺機能不全のリスクを回避できる可能性を示し、生殖医療や重症病態後のQOL改善に貢献する。
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Outline of Annual Research Achievements |
我々は急性炎症時に精巣内で発現が上昇する過剰なインターロイキン-18(IL-18)により生殖細胞およびライディッヒ細胞のアポトーシスが誘起される可能性を示してきた。精巣内のIL-18産生細胞に着目すると、ライディッヒ細胞やセルトリ細胞では炎症刺激下でIL-18の発現は増加せず、マクロファージではIL-18の発現が増加することを見出した。前年度までの当該研究において急性炎症下での精巣内のIL-18濃度が上昇した場合でも、生殖細胞やライディッヒ細胞とは異なり、セルトリ細胞ではIL-18による負の影響を受けにくい可能性が明らかとなった。令和4年度では炎症刺激(lipopolysaccaride:LPS)およびリコンビナントIL-18(rIL-18)刺激がマウスセルトリ細胞由来TM4細胞のアポトーシスシグナル伝達経路へ及ぼす影響について引き続き解析を行った。結果、LPSおよびrIL-18の刺激に対しセルトリ細胞ではアポトーシスシグナル伝達経路の一つであるデスレセプター経路(Fas/Fasリガンド経路およびTNF/TNFレセプター経路)関連因子の発現が低下することがわかった。LPS刺激に対しFasの発現は増加するもののFasリガンドの発現は低下し、rIL-18刺激に対してはTNFレセプターの発現が低下した。つまり、外因性有害物質(LPS)および内因性有害物質(高濃度rIL-18)の刺激に対し、セルトリ細胞は感受性が低く、アポトーシスは誘導されにくく、有害物質の種類によりアポトーシスを回避する機構が異なることが明らかとなった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
下記に示すように、研究計画に変更が生じている。 敗血症モデルマウスにIL-18中和抗体を投与する研究を開始する予定であったが、IL-18とセルトリ細胞の関係性に関する研究を論文化することを優先し査読者コメントに対する実験を再計画し実施したため、遂行できなかった。
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Strategy for Future Research Activity |
LPSおよびrIL-18にて刺激をしたセルトリ細胞由来TM4細胞の検体に関するアポトーシス関連タンパクなどの解析を引き続き実施し、査読者コメントに対応する予定である。
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