Novel treatment targeting CDKN2A gene deletion in malignant meningioma

• Project/Area Number: 19K18389
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56010:Neurosurgery-related
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: Achiha Takamune 大阪大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (00771908)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 悪性髄膜腫 / CDKN2A / TERT / 分子標的治療 / CDKN2A遺伝子異常 / 分子標的治療薬

Outline of Research at the Start

本研究では、髄膜腫におけるCDKN2A遺伝子の欠失により変化しうる下流の細胞増殖制 御因子CDK4/6やMDM2の発現と臨床的情報(再発性・生命予後、組織学的悪性度)の関係性を明らかにすること、細胞増殖制御因子CDK4/6やMDM2をターゲットとした薬剤の基礎的検証により悪性髄膜腫における新規治療へとつなげること、を目的とする。

Outline of Final Research Achievements

Abnormalities in the TERT and CDKN2A genes, which were newly included in the diagnostic criteria for malignant meningiomas in the WHO Classification 2021, are reported to be strongly involved in the recurrence of malignant meningiomas. We conducted an abnormality/expression analysis of TERT and CDKN2A-related genes using clinical meningioma samples from our facility, and showed that cases with TERT-p mutations and TERT gene expression have an intractable clinical course. No correlation was found between the expression of CDKN2A-related genes (p16INKa, p14ARF, CDK4/6, and MDM2) and meningioma recurrence. We analyzed the CDKN2A point mutation p.Ala148Thr, which has been reported to be involved in relapse, but no mutations were observed in our cohort.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究により悪性髄膜腫におけるTERTおよびCDKN2A関連遺伝子の異常/発現について新たな知見を得ることができた。TERTおよびCDKN2A遺伝子の異常は研究期間中にWHO分類2021に新たに取り込まれ、悪性髄膜腫におけるkey oncogenic geneと考えられている。未だに有効な化学療法や放射線治療が存在しない悪性髄膜腫において今後治療標的としての研究が益々活発化すると考えられる。得られた知見を活用し、悪性髄膜腫において新規分子標的治療を確立するための更なる研究が必要である。

Research Products

• [Journal Article] Activated leukocyte cell adhesion molecule expression correlates with the WNT subgroup in medulloblastoma and is involved in regulating tumor cell proliferation and invasion (2020)
  • Author(s): Achiha T, Kijima N, Kodama Y, Kagawa N, Kinoshita M, Fujimoto Y, Nonaka M, Fukai J, Inoue A, Nishida N, Yamanaka T, Harada A, Mori K, Tsuyuguchi N, Uda T, Ishibashi K, Tomogane Y, Sakamoto D, Shofuda T, Yoshioka E, Kanematsu D, Mano M, Luu B, Taylor MD, Kanemura Y, Kishima H.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 15 Issue: 12 Pages: e0243272-e0243272
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0243272
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] 髄膜癌腫症xenograft modelを用いた腫瘍細胞環境間での遺伝子発現差解析 (2020)
  • Author(s): 阿知波孝宗、木嶋教行、中川智義、平山龍一、木下学、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第38回日本脳腫瘍学会学術集会
• [Presentation] 髄膜腫におけるTERTプロモーター変異とTERT遺伝子発現の検索と臨床的意義 (2019)
  • Author(s): 阿知波孝宗、有田英之、梅原徹、横田千里、木下学、香川尚己、貴島晴彦
  • Organizer: 第78回日本脳神経外科学会総会