New Treatment for Osteoarthritis - Focusing on CD44 cleavage and ADAM10 in Osteoarthritis models

• Project/Area Number: 19K18496
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56020:Orthopedics-related
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: Suzuki Mochihito 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (30826748)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥3,510,000 (Direct Cost: ¥2,700,000、Indirect Cost: ¥810,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 変形性関節症 / 軟骨変性モデル / DMM手術 / ADMA10 / CD44断片化 / 軟骨変性 / ADAM10 / ヒアルロン酸 / 変形性関節症モデル

Outline of Research at the Start

変形性関節症 (OA) 患者は増加傾向であるものの、有効な治療法は未だ存在せず、OAに関する研究は重要である。OAにおける軟骨変性には様々な因子が関与しており、ヒアルロン酸レセプターであるCD44は軟骨変性・保護に関与している報告は散見される。以前in vitro研究にて軟骨変性や機械的刺激によって①CD44断片化が亢進している、②CD44断片化にADAM10が関与している、について報告した。本研究では、ADAM10欠損マウスを作製して、OAモデルにおけるCD44断片化とADAM10の関与について解明し、OA治療および予防につなげていきたいと考えている。

Outline of Final Research Achievements

The binding of hyaluronan to the hyaluronan receptor CD44 maintains the extracellular matrix and chondrocyte homeostasis. In this study period, we have investigated that CD44 cleavage is enhanced by mechanical stimulation due to cartilage degeneration and extension stress in osteoarthritis, and that ADAM10 is the most likely proteolytic enzyme involved in CD44 cleavage as a cartilage-specific knockout mouse, Col2a1-cre; ADAM10fl/fl, and compared it with wild-type mice to demonstrate the role of ADAM10 in cartilage degeneration.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

高齢化社会において変形性関節症 (OA) の患者は増加傾向であるものの、有効な治療法は未だ存在せず、OAに関する研究を進めていく必要がある。軟骨変性に関与しているヒアルロン酸レセプターであるCD44について解明していくことが、軟骨変性のメカニズムを解明することにつながると考えている。本研究は軟骨変性におけるCD44断片化とADAM10の関与について解明していくことで、軟骨変性の病態のメカニズムを解明でき、OA治療および予防につなげていくことができる。本研究の成果により、今後新たなOA予防の治療薬開発の一助となると考えられる。

Research Products

• [Journal Article] Influence of frailty on patient global assessment in rheumatoid arthritis (2022)
  • Author(s): Suzuki Mochihito、Asai Shuji、Sobue Yasumori、Ohashi Yoshifumi、Koshima Hiroshi、Okui Nobuyuki、Ishikawa Hisato、Takahashi Nobunori、Terabe Kenya、Kishimoto Kenji、Hattori Kyosuke、Imagama Shiro、Kojima Toshihisa
  • Journal Title: Geriatr Gerontol Int Volume: 22 Issue: 5 Pages: 399-404
  • DOI: 10.1111/ggi.14375
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Validation of grip strength as a measure of frailty in rheumatoid arthritis (2022)
  • Author(s): Sobue Yasumori、Suzuki Mochihito、Ohashi Yoshifumi、Koshima Hiroshi、Okui Nobuyuki、Funahashi Koji、Ishikawa Hisato、Inoue Hidenori、Kojima Masayo、Asai Shuji、Terabe Kenya、Kishimoto Kenji、Maeda Masataka、Kihira Daisuke、Imagama Shiro、Kojima Toshihisa
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 12 Issue: 1 Pages: 21090-21090
  • DOI: 10.1038/s41598-022-21533-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Higher doses of methotrexate associated with discontinuation of oral glucocorticoids after initiation of biological DMARDs: A retrospective observational study based on data from a Japanese multicenter registry study (2021)
  • Author(s): Suzuki M、Kojima T、Takahashi Nobunori、Asai S、Terabe K、Kaneko A、Hirano Y、Hanabayashi M、Oguchi T、Takagi H、Kanayama Y、Yabe Y、Funahashi K、Fujibayashi T、Tsuboi S、Ito T、Yoshioka Y、Ishikawa H、Sobue Yi、Nishiume T、Yokota Y、Ishiguro Naoki
  • Journal Title: Modern Rheumatology Volume: 31 Issue: 4 Pages: 796-802
  • DOI: 10.1080/14397595.2021.1879428
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Activation of transient receptor potential vanilloid 4 protects articular cartilage against inflammatory responses via CaMKK/AMPK/NF-κB signaling pathway (2021)
  • Author(s): Hattori Kyosuke、Takahashi Nobunori、Terabe Kenya、Ohashi Yoshifumi、Kishimoto Kenji、Yokota Yutaka、Suzuki Mochihito、Kojima Toshihisa、Imagama Shiro
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 11 Issue: 1 Pages: 15508-15508
  • DOI: 10.1038/s41598-021-94938-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 関節リウマチ患者のアンメットニーズにおけるRAPID3の有用性 (2022)
  • Author(s): 鈴木望人、高橋伸典、祖父江康司、大橋禎史、岸本賢治、前田真崇、寺部健哉、浅井秀司、小嶋俊久、今釜史郎
  • Organizer: 第95回日本整形外科学会学術総会
• [Presentation] ADAM10 knock-out mice exhibited less cartilage degeneration in the surgical osteoarthritis model. (2021)
  • Author(s): Hironobu Kosugiyama, Mochihito Suzuki, Nobunori Takahashi, Masataka Maeda, Toshihisa Kojima, Shiro Imagama.
  • Organizer: Orthopaedic Research Society 2021 Annual Meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] ADAM10 knock-out mice exhibited less cartilage degeneration in the surgical osteoarthritis model. (2021)
  • Author(s): Hironobu Kosugiyama, Mochihito Suzuki, Nobunori Takahashi, Masataka Maeda, Toshihisa Kojima, Shiro Imagama.
  • Organizer: Orthopaedic Research Society 2021 Annual Meeting.
  • Int'l Joint Research