| Project/Area Number |
19K18497
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56020:Orthopedics-related
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
草野 大樹 名古屋大学, 医学部附属病院, 医員 (00837578)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2020-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥3,640,000 (Direct Cost: ¥2,800,000、Indirect Cost: ¥840,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 異所性骨化症 / 進行性骨化性線維異形成症 / PDGFRアルファ陽性細胞 / BMP2-Smad1/5/8シグナル / 骨形成 / 異所性骨化 |
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| Outline of Research at the Start |
現段階で異所性骨化の原因細胞として明らかにされた骨格筋内の間葉系前駆細胞（PDGFR α陽性細胞）を用いて、既存薬から別の効能を見出すDrug repositioningの研究手法にてDrug Xを同定し、in vitro/vivoで骨化を抑制することを明らかにし、その効果メカニズムはBMP2Smad1/5/8シグナルのSmad1/5/8のリン酸化を抑制することであることを明らかにした。このDrug Xが、指定難病性疾患であるFOPの予防薬として早期臨床応用に直結する治療薬となり得ると考え、今後FOPモデルマウスの異所性骨化に対するDrug Xの有効性を確認し、さらにFOP-iPS細胞を用いたDrug Xの骨化抑制の効果を検証する予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
異所性骨化症の一つで、遺伝子異常による疾患である進行性骨化性線維異形成症（FOP）の治療薬を探索するため本研究を行った。
まずは、異所性骨化症のoriginと考えられているPDGFRアルファ陽性細胞を使用し、異所性骨化症を抑制する薬剤として、Drug screeningでFDA認可薬であるデスロラタジンを抽出した。WST-8による毒性試験、ALP活性、Alizarin染色による濃度依存試験を行い、デスロラタジンは毒性なく濃度依存性にPDGFRアルファ陽性細胞の骨分化を抑制した。デスロラタジンは第2世代抗ヒスタミン剤であるが、Western blotting法の結果、骨分化抑制のメカニズムは抗ヒスタミン作用ではなく、BMP2-Smad1/5/8の抑制があることが分かった。
次に異所性骨化モデルは、有効性・信頼性とも知られているマウスのアキレス腱切離モデルを用いた。術後10週でマイクロCTを撮影しデスロラタジン投与の効果を検討した結果、デスロラタジンはin vivoでも異所性骨化を抑制することを示した。
以上の結果をまとめ、論文投稿を行った（Kusano T, Nakatani M, Ishiguro N, Ohno K, Yamamoto N, Morita M, Yamada H, Uezumi A, Tsuchida K. Desloratadine inhibits heterotopic ossification by suppression of BMP2-Smad1/5/8 signaling. J Orthop Res, 2020 Feb 11. doi: 10.1002/jor.24625）。
進行性骨化性線維異形成症（FOP）患者のiPS細胞の研究やFOPマウスモデルにおいてBMP2-Smad1/5/8シグナルの活性上昇があるといった報告があり、BMP2-Smad1/5/8の抑制をしたデスロラタジンはFOP治療薬の可能性があり、今後さらなる研究が必要である。
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