Exploration of the proliferation mechanism of prostate cancer via Super-Enhancer and its application to therapy

• Project/Area Number: 19K18557
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Shiga University of Medical Science
• Principal Investigator: Nagasawa Masayuki 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (30750525)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 前立腺癌 / Super-Enhancer / MANCR / 上皮間葉転換 / Ying Yang1 / BRD4

Outline of Research at the Start

前立腺癌において、Ying Yang1(YY1)という染色体ルーピングを誘導する転写因子が、前立腺癌細胞の増殖に必要であることから、YY1が染色体ルーピングを介して、Super-Enhancer(SE)の形成と標的遺伝子の転写を活性化し、増殖を促進する可能性を検討する。また、Super-Enhancerを形成するBRD4とYY1の双方が制御する標的遺伝子の探索を通じて、SEを介した新たなエピジェネティック治療への展開を目指す。

Outline of Final Research Achievements

We show that Super-Enhancer-associated genes specific for androgen receptor-negative CRPC PC3 cells include genes involved in migration and invasion, and that JQ1 impairs migration and invasion of PC3 cells. We identified a long non-coding RNA, MANCR, which was markedly down-regulated by JQ1, and found that BRD4 binds to the MANCR locus. MANCR knockdown led to a significant decrease in migration and invasion of PC3 cells. Furthermore, RNA sequencing analysis revealed that expression of the genes involved in migration and invasion was altered by MANCR knockdown. In summary, our data demonstrate that MANCR plays a critical role in migration and invasion of PC3 cells.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

前立腺癌は日本における男性の癌罹患率において第1位になっている。転移性前立腺癌は致死性になることもあり、特に去勢抵抗性前立腺癌においては予後が限られていることが分かっている。今回の研究から、去勢抵抗性前立腺癌における標的遺伝子となりえる遺伝子を同定した。今後、前立腺癌の予後予測因子や治療標的としての有用性を検討したい。

Research Products

• [Presentation] 転移性ホルモン未治療前立腺癌に対するアビラテロン併用ホルモン療法の治療成績 (2022)
  • Author(s): 永澤誠之, 鈴木友理, 森友莉, 城文泰, 鄭裕午, 花田英紀, 西川全海, 和田晃典, 吉田哲也, 影山進, 上 仁数義, 成田充弘, 河内明宏
  • Organizer: 第109回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] Long non-coding RNA MANCR plays a critical role in cellular migration and invasion abilities of prostate cancer (2020)
  • Author(s): Masayuki Nagasawa, Akinori Wada, Susumu Kageyama, Akihiro Kawauchi, Yasutoshi Agata
  • Organizer: 第79回 日本癌学会
• [Presentation] 前立腺癌のSuper-enhancerを介した新規治療標的の同定 (2020)
  • Author(s): 永澤誠之，富松航佑，寺田晃士，和田晃典，吉田哲也，影山 進，成田充弘，縣保年，河内明宏
  • Organizer: 第108回 日本泌尿器科学会総会