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Impacts of environmental chemical substance exposure to pregnant woman on sexual differentiation of the child and its modification by genetic polymorphism.

Research Project

Project/Area Number 19K18601
Research Category

Grant-in-Aid for Early-Career Scientists

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Basic Section 56030:Urology-related
Research InstitutionHokkaido University

Principal Investigator

今 雅史  北海道大学, 大学病院, 助教 (40802799)

Project Period (FY) 2019-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords性分化 / 性腺機能 / 胎児期 / 母体環境化学物質 / 遺伝子多型
Outline of Research at the Start

母体が受ける環境化学物質への曝露が胎児ホルモン環境に影響を与え、特にステロイドホルモンを介した出生後の性腺機能および性分化へ与える影響が懸念されている。さらにその影響は、一塩基多型などの遺伝子型による様々な化学物質やホルモンへの感受性差との関連が推察される。
本研究では、母体の環境化学物質曝露が、児の出生時およびその後の身体的性分化・脳の性分化・性腺機能に与える影響を検討し、さらにその影響が、性ホルモン受容体関連遺伝子や異物ステロイド代謝酵素に関連する遺伝子などに存在する多型により胎児への発現の差異を出現する可能性、すなわち遺伝子多型による環境化学物質曝露へのハイリスク群の存在を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

2018年度までに施行した先行研究 (17H06490 胎児期の環境化学物質曝露が性分化に与える影響と遺伝子多型による修飾) において、エコチル調査追跡調査3歳時調査における、第2指・第4指の長さの比(2D/4D)および性役割行動調査(J-PSAI)において、男児と女児に有意差を確認、さらに環境化学物質の母体暴露により結果が影響を受けるか否かについて解析を進め、2D/4Dと化学物質母体暴露に関しての解析にて暴露濃度が変化しても2D/4Dに差は認められない事を確認した。
令和5年度までに、環境省「子供の健康と環境に関する全国調査(エコチル調査)」および北海道スタディ、エコチル追加調査7歳時調査における、2D/4Dとエストロゲンレセプター1(ESR1)遺伝子における既報SNPの一部について、多型の有無との検討を1800例において施行し、平均2D:4Dと右2D:4Dともrs9340799との関連において、rs9340799 GG型の男女全員および男児において、2D:4Dが優位に低下する結果を認め、妊娠初期母体尿の化学物質の測定を行い得た623例において環境化学物質暴露とESR1 遺伝子の一塩基多型との関連を検討し、rs2077647 AG/GG型の男児において、フタル酸エステルの代謝産物であるMEHP暴露の多い集団に2D:4Dが優位に高い事を認めた。さらにESR1 遺伝子の一塩基多型がペルフルオロアルキル物質(PFAS)の出生前曝露による2D:4Dへの影響を修飾するかどうかを検討し、母親血漿中のPFOA濃度の増加とESR1多型との間に有意な遺伝子環境相互作用がある事を示した。ESR1遺伝子における一塩基多型と化学物質暴露による表現系の相互作用が明らかになったので、今後は一塩基多型の検索を他遺伝子に広げて解析を行い化学物質暴露に対するハイリスク群を明らかにすべく準備している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

環境化学物質が性ホルモンや性分化に与える影響を修飾すると考えられる①化学物質代謝・解毒酵素、②ステロイド代謝関連酵素、③環境化学物質受容体関連、についての遺伝子多型の網羅的解析がまだ行われていないため。

Strategy for Future Research Activity

令和5年度まで2D:4Dと環境化学物質暴露の関連を検討したが、今後はさらに出生時の肛門性器間距離や、陰茎長、精巣容積との関連を検討する。また、脳の性分化(J-PSAI)に与える影響について検討を行う。
遺伝子多型による影響についてもさらに検討するために、臍帯血よりDNAを抽出し、環境化学物質が性ホルモンや性分化に与える影響を修飾すると考えられる ①化学物質代謝・解毒酵素、②ステロイド代謝関連酵素、③環境化学物質受容体関連、についての遺伝子多型の解析を行う。
得られた結果を基にして、関連遺伝子解析により本研究における各遺伝子多型の多型アレル頻度を解析する。さらに本研究で得られた多型のアレル頻度と、公開されている 1000 genome project での既知多型でのアレル頻度との比較や、in silico 解析により多型による遺伝子のアミノ酸配列変化の影響を予測する。母体の環境化学物質と臍帯血中のホルモン環境や児の身体および脳の性分化の関連に関する結果と遺伝子多型の結果を比較検討することによって、多型毎のリスク予想解析を行う。

Report

(5 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (30 results)

All 2024 2023 2022 2021 2020 2019

All Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 19 results,  Open Access: 14 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results)

  • [Journal Article] Identification of a New Enhancer That Promotes Sox9 Expression by a Comparative Analysis of Mouse and Sry-Deficient Amami Spiny Rat2024

    • Author(s)
      Hirata Yurie、Mizushima Shusei、Mitsukawa Shoichiro、Kon Masafumi、Kuroki Yoko、Jogahara Takamichi、Shinohara Nobuo、Kuroiwa Asato
    • Journal Title

      Cytogenetic and Genome Research

      Volume: - Issue: 5-6 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1159/000536408

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    • Author(s)
      Hori Kanta、Abe Takashige、Abe Noriyuki、Abe Junya、Okada Kazufumi、Takahashi Keita、Harada Shigeru、Furumido Jun、Murai Sachiyo、Kon Masafumi、Hashimoto Kohei、Masumori Naoya、Kakizaki Hidehiro、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: - Issue: 6 Pages: 653-661

    • DOI

      10.1111/iju.15430

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    • Author(s)
      Yamamoto Shota、Arakaki Ryosuke、Noguchi Hiroki、Takeda Asuka、Uchishiba Maimi、Kamada Shuhei、Mineda Ayuka、Kon Masafumi、Kawakita Takako、Kinouchi Riyo、Yamamoto Yuri、Yoshida Kanako、Shinohara Nobuo、Iwasa Takeshi
    • Journal Title

      Physiology & Behavior

      Volume: 266 Pages: 114199-114199

    • DOI

      10.1016/j.physbeh.2023.114199

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  • [Journal Article] Association of exposure to prenatal per?uoroalkyl substances and estrogen receptor 1 polymorphisms with the second to fourth digit ratio in school-aged children: The Hokkaido study2022

    • Author(s)
      Nishimura Yoko、Moriya Kimihiko、Kobayashi Sumitaka、Ikeda- Araki Atsuko、Sata Fumihiro、Mitsui Takahiko、Itoh Sachiko、Miyashita Chihiro、Cho Kazutoshi、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Kitta Takeya、Murai Sachiyo、Kishi Reiko、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      Reproductive Toxicology

      Volume: 109 Pages: 10-18

    • DOI

      10.1016/j.reprotox.2022.02.002

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    • Author(s)
      Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Higuchi Madoka、Kusakabe Naohisa、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      BMC Urology

      Volume: 22 Issue: 1 Pages: 1-5

    • DOI

      10.1186/s12894-022-00997-7

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    • Author(s)
      Koki Ebina, Takashige Abe, Kiyohiko Hotta, Madoka Higuchi, Jun Furumido, Naoya Iwahara, Masafumi Kon, Kou Miyaji, Sayaka Shibuya, Yan Limbo, Shunsuke Komizunai, Yo Kurashima, Hiroshi Kikuchi, Ryuji Matsumoto, Takahiro Osawa, Sachiyo Murai, Teppei Tsujita, Kazuya Sase, Xiaoshuai Chen, Atsushi Konno, Nobuo Shinohara
    • Journal Title

      Langenbeck's Archives of Surgery

      Volume: - Issue: 5 Pages: 2123-2132

    • DOI

      10.1007/s00423-022-02505-9

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  • [Journal Article] Changes in Endogenous Oxytocin Levels and the Effects of Exogenous Oxytocin Administration on Body Weight Changes and Food Intake in Polycystic Ovary Syndrome Model Rats2022

    • Author(s)
      Yamamoto Shota、Noguchi Hiroki、Takeda Asuka、Arakaki Ryosuke、Uchishiba Maimi、Imaizumi Junki、Minato Saki、Kamada Shuhei、Kagawa Tomohiro、Yoshida Atsuko、Kawakita Takako、Yamamoto Yuri、Yoshida Kanako、Kon Masafumi、Shinohara Nobuo、Iwasa Takeshi
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      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 15 Pages: 8207-8207

    • DOI

      10.3390/ijms23158207

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  • [Journal Article] Urodynamic evaluation of the efficacy of vibegron, a new β3-adrenergic receptor agonist, on lower urinary tract function in children and adolescents with overactive bladder2022

    • Author(s)
      Kitta Takeya、Chiba Hiroki、Kon Masafumi、Higuchi Madoka、Kusakabe Naohisa、Ouchi Mifuka、Togo Mio、Abe-Takahashi Yui、Tsukiyama Mayuko、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      Journal of Pediatric Urology

      Volume: 18 Issue: 5 Pages: 563-569

    • DOI

      10.1016/j.jpurol.2022.07.012

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  • [Journal Article] Automatic assessment of laparoscopic surgical skill competence based on motion metrics2022

    • Author(s)
      Ebina Koki、Abe Takashige、Hotta Kiyohiko、Higuchi Madoka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Miyaji Kou、Shibuya Sayaka、Lingbo Yan、Komizunai Shunsuke、Kurashima Yo、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Osawa Takahiro、Murai Sachiyo、Tsujita Teppei、Sase Kazuya、Chen Xiaoshuai、Konno Atsushi、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      PLOS ONE

      Volume: 17 Issue: 11 Pages: e0277105-e0277105

    • DOI

      10.1371/journal.pone.0277105

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  • [Journal Article] What are the Optimal Renal Ultrasound Parameters for Detecting Small Kidney in Young Children?2021

    • Author(s)
      Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Nishimura Yoko、Hirata Yurie、Nishida Mutsumi、Higuchi Madoka、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
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      Research and Reports in Urology

      Volume: Volume 13 Pages: 767-772

    • DOI

      10.2147/rru.s318793

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  • [Journal Article] Girls and renal scarring as risk factors for febrile urinary tract infection after stopping antibiotic prophylaxis in children with vesicoureteral reflux2021

    • Author(s)
      Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Kon Masafumi、Nishimura Yoko、Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      World Journal of Urology

      Volume: 39 Issue: 7 Pages: 2587-2595

    • DOI

      10.1007/s00345-020-03524-1

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      Ebina Koki、Abe Takashige、Higuchi Madoka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Hotta Kiyohiko、Komizunai Shunsuke、Kurashima Yo、Kikuchi Hiroshi、Matsumoto Ryuji、Osawa Takahiro、Murai Sachiyo、Tsujita Teppei、Sase Kazuya、Chen Xiaoshuai、Konno Atsushi、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      Surgical Endoscopy

      Volume: - Issue: 8 Pages: 4399-4416

    • DOI

      10.1007/s00464-020-07940-7

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    • Author(s)
      Higuchi Madoka、Abe Takashige、Hotta Kiyohiko、Morita Ken、Miyata Haruka、Furumido Jun、Iwahara Naoya、Kon Masafumi、Osawa Takahiro、Matsumoto Ryuji、Kikuchi Hiroshi、Kurashima Yo、Murai Sachiyo、Aydin Abdullatif、Raison Nicholas、Ahmed Kamran、Khan Muhammad Shamim、Dasgupta Prokar、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

      International Journal of Urology

      Volume: 27 Issue: 10 Pages: 929-938

    • DOI

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      Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Ohmura Yu、Higuchi Madoka、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Yoshioka Mitsuhiro、Shinohara Nobuo
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      International Journal of Urology

      Volume: 27 Issue: 8 Pages: 684-689

    • DOI

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      Nakamura Michiko、Moriya Kimihiko、Honda Shohei、Ara Momoko、Nishimura Yoko、Kon Masafumi、Chiba Hiroki、Kitta Takeya、Shinohara Nobuo
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      Journal of Pediatric Surgery Case Reports

      Volume: 61 Pages: 101587-101587

    • DOI

      10.1016/j.epsc.2020.101587

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      Nishimura Yoko、Moriya Kimihiko、Kobayashi Sumitaka、Araki Atsuko、Sata Fumihiro、Mitsui Takahiko、Itoh Sachiko、Miyashita Chihiro、Cho Kazutoshi、Kon Masafumi、Nakamura Michiko、Kitta Takeya、Murai Sachiyo、Kishi Reiko、Shinohara Nobuo
    • Journal Title

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      Volume: 159 Pages: 108637-108637

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    • Journal Title

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      Volume: 27 Pages: 100990-100990

    • DOI

      10.1016/j.eucr.2019.100990

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    • Journal Title

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      Volume: - Issue: 12 Pages: 2795-2799

    • DOI

      10.1007/s00345-019-02687-w

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    • Author(s)
      Nishimura Y, Moriya K, Kobayashi S, Araki A, Sata F, Mitsui T, Itoh S, Miyashita C, Cho K, Kon M, Nakamura M, Kitta T, Murai S, Kishi R, Shinohara N.
    • Journal Title

      Steroids

      Volume: 141 Pages: 55-62

    • DOI

      10.1016/j.steroids.2018.11.011

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Published: 2019-04-18   Modified: 2024-12-25  

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