| Project/Area Number |
19K18615
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56030:Urology-related
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
YONEMORI Masaya 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (00758013)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
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| Keywords | 膀胱癌 / GC療法抵抗性 / シスプラチン耐性 / 進行性膀胱癌 / CRISPRライブラリー |
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| Outline of Research at the Start |
進行性膀胱癌の予後は不良であり、再発・転移症例に対してGemcitabine + Cisplatin
(GC)療法が1stライン治療であるが、GCに対するプライマリーレジスタンスの症例や治療後 に再発をきたす症例も少なからず存在する。
本研究では従来のRNAシーケンスやマイクロRNAの発現プロファイルに基づく解析に加えて、メタボロミクス解析や新しいゲノム編集技術であるCRISPRライブラリーを膀胱癌細胞に導入して解析する。このように多くのデータベースから多面的アプローチを行い、核心的なGCに対するプライマリーレジスタンスを予測する有効な腫瘍マーカーを見つける提案である。
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| Outline of Final Research Achievements |
Using cisplatin-resistant strains (CDDP-R-BOY, CDDP-R-T24) which we had established by culturing human bladder cancer cell strain (BOY, T24) in cisplatin addition culture medium for six months, we searched microRNA(miRNA) which changed with a cisplatin resistant strain. Among 28 candidate miRNAs, we found showed that miR486-5p has the strongest suppressant effect in cisplatin-resistant strains. We also found that knocking EHHADH, a target of miR-486-5p, inhibited proliferation, migration, and invasion ability in cisplatin-resistant strains.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
進行性・転移性膀胱癌における標準治療であるゲムシタビン + シスプラチン療法に対するプライマリーレジスタンスとして、miR-486-5pを同定した。シスプラチン耐性膀胱癌細胞の増殖アッセイにてmiR486-5pは最も強い増殖抑制効果を示し、miR-486-5pの標的としてペルオキシソームにおける長鎖脂肪酸の分解、脂肪酸のβ酸化に関与する機能を有するEHHADHを発見した。EHHADHをノックダウンすることにより増殖能・遊走能・浸潤能が抑制され、更にシスプラチン投与にて相加相乗効果が認められた。これらの結果より、膀胱癌におけるシスプラチン耐性のメカニズムの一端を解明することができた。
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