Development of new medications for urinary stone using an osteopontin antibody

• Project/Area Number: 19K18616
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: Unno Rei 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 助教 (40755683)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2023-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥650,000 (Direct Cost: ¥500,000、Indirect Cost: ¥150,000); Fiscal Year 2020: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000); Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
• Keywords: 尿路結石 / オートファジー / 酸化ストレス / 細胞傷害 / オステオポンチン / メタボリックシンドローム / 動脈硬化

Outline of Research at the Start

尿路結石の生涯罹患率は増加しており、形成機序の解明と再発予防法の確立は急務である。これまでに私たちは、肥満モデルマウスにおいて尿路結石の形成が促進することを証明し、尿路結石がメタボリックシンドローム(MetS)の一病態であることを提唱した。また、尿路結石内に含まれる有機物質であるオステオポンチン(OPN)が、動脈硬化発生時にも発現し、尿路結石有病率と大動脈の石灰化に高い相関性があることを示した。以上の結果から、Metsの病態の中心にOPNの発現上昇があると考え、MetS環境下における、OPN抗体による新規尿路結石治療薬・動脈硬化抑制薬の開発、さらに新規尿路結石のバイオマーカーの開発を試みる。

Outline of Final Research Achievements

The lifetime prevalence of urinary calculi is increasing, and elucidation of the formation mechanism and establishment of recurrence prevention methods are urgently needed. We have previously demonstrated that stone formation is accelerated in obesity model mice, and proposed that urinary calculi are a pathological condition of metabolic syndrome (MetS). In addition, osteopontin (OPN), an organic substance contained in urinary calculi, was also expressed during arteriosclerosis, and showed a high correlation between the prevalence of urinary calculi and aortic calcification. From this study, we examined the inhibitory effect of OPN antibody on suppressiong urinary calculi, suggesting that this antibody may suppress urinary calculi through autophagy-mediated cytoprotection.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

尿路結石の生涯罹患率は増加しており、形成機序の解明と再発予防法の確立は急務である。しかしながら、尿路結石に対する治療はその大部分を侵襲の強い外科的治療に頼っている。本研究から我々は、尿路結石の中で認められるオステオポンチンに着目し、その抗体を使用した結石予防効果を検討したところ、この抗体は細胞保護作用を示すオートファジーを活性化させて予防効果を示す可能性が示唆され、新規治療薬となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Deregulated MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development (2019)
  • Author(s): Unno Rei, Kawabata Tsuyoshi, Taguchi Kazumi, Sugino Teruaki, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Kohri Kenjiro, Yoshimori Tamotsu, Yasui Takahiro
  • Journal Title: Autophagy Volume: E-pub Issue: 4 Pages: 709-723
  • DOI: 10.1080/15548627.2019.1635382
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Deregulated mTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development (2022)
  • Author(s): Unno Rei
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2022
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 尿細管上皮細胞におけるシュウ酸カルシウム結晶付着によるオステオポンチン発現とマクロファージ活性の解析 (2021)
  • Author(s): 服部 竜也、田口 和己、茶谷 亮輔、岡田 朋記、河瀬 健吾、杉野 輝明、田中 勇太朗、海野 怜、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周
  • Organizer: 第64回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 尿細管上皮細胞におよびマクロファージにおける結晶付着とオステオポンチンの機能解析 (2021)
  • Author(s): 服部 竜也、田口 和己、茶谷 亮輔、岡田 朋記、河瀬 健吾、田中 勇太朗、杉野 輝明、海野 怜、広瀬 泰彦、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第31回学術集会
• [Presentation] MATERNAL FAMILY HISTORY OF UROLITHIASIS IS ASSOCIATED WITH EARLIER ONSET OF URINARY STONE DISEASE: RESULTS FROM RESKU (2021)
  • Author(s): Unno Rei, Taguchi Kazumi, Manint Usawachintachit, Heiko Yang, Fadl Hamouche, Justin Ahn, David Bayne, Marshall Stoller, Thomas Chi,
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2021
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] オステオポンチン抗体により尿路結石と動脈硬化は抑制される (2019)
  • Author(s): 海野 怜、海野 奈央子、田口 和己、藤井 泰普、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、神谷 浩行、本間 秀樹、郡 健二郎、安井 孝周
  • Organizer: 第107回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] mTOR/TFEBシグナル障害によるオートファジーの低下が腎尿路結石形成の誘因となる (2019)
  • Author(s): 海野 怜、川端 剛、海野 奈央子、田中 勇太朗、杉野 輝明、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、坂倉 毅、吉森 保、安井 孝周
  • Organizer: 日本尿路結石症学会第29回学術集会
• [Presentation] Deregulated mTOR is responsible for autophagy defect exacerbating kidney stone development (2019)
  • Author(s): 3.Unno Rei, Kawabata Tsuyoshi, Takase Hiroshi, Sugino Teruaki, Tanaka Yutaro, Unno Naoko, Fujii Yasuhiro, Taguchi Kazumi, Hamamoto Shuzo, Ando Ryosuke, Okada Atsushi, Kamiya Hiroyuki, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2019
  • Int'l Joint Research
• [Book] 肥満と尿路結石 (2020)
  • Author(s): 杉野 輝明、田中 勇太朗、海野 怜、田口 和己、濵本 周造、安藤 亮介、岡田 淳志、安井 孝周
  • Total Pages: 7
  • Publisher: 科学評論社