Development of myeloid-derived suppressor cells (MDSC) targeted therapy for the treatment of bladder cancer

• Project/Area Number: 19K18617
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56030:Urology-related
• Research Institution: Osaka City University
• Principal Investigator: 武山 祐士 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 後期臨床研究医 (90803031)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2020-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2021: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000); Fiscal Year 2020: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000); Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
• Keywords: MDSC / シスプラチン耐性 / 膀胱癌 / 免疫チェックポイント / ケモカイン / PD-L1 / PD-1 / chemokine / bladder cancer

Outline of Research at the Start

本研究ではMDSCの機能解析とICIへの影響を検討するとともにMDSCを標的とした新規膀胱癌治療法の開発を試みる。さらに臨床サンプルを用いて、膀胱癌に対する手術・化学療法などの治療過程において、腫瘍組織中および血中に遊走されるMDSCの割合の変化を経時的に追跡し、シークエンシャルなデータを構築する。そして、MDSCが治療効果予測因子や治療方法を決定する際のバイオマーカーになりえるかを検討することで、新たな治療戦略の発展を目指す研究である。

Outline of Annual Research Achievements

マウス膀胱癌細胞株 (MB49、MBT2)、およびヒト膀胱癌細胞株 (T24)のシスプラチン耐性株（MB49R、MBT-2R、T24R）を樹立し、MDSCsを誘導するケモカインであるCXCL1、CXCL2、CCL2の発現および組織中のMDSCsの変化をシスプラチン耐性株と親株で比較検討した。また、脾臓と腫瘍組織内から分取したMDSCsの機能解析を行い、MB49R皮下腫瘍モデルを用いて、α-PD-L1抗体と、MDSCsの表面マーカー（Gr1およびLy6C）に対するモノクローナル抗体との併用療法による抗腫瘍効果を評価し、血液・腫瘍組織における免疫細胞の変化を解析した。
CXCL1、CXCL2およびCCL2は、親株と比較してシスプラチン耐性株で高発現していた。顆粒球由来（polymorphonuclear MDSCs; PMN-MDSCs）および単球由来（monocytic MDSCs; Mo-MDSCs）のMDSCsの割合は、親株では腫瘍サイズに比例して増加したが、MB49R皮下腫瘍モデルでは、PMN-MDSCsは親株と比較して著しく減少した。また脾臓中のMDSCsに比較して腫瘍中のMDSCsにおいて免疫抑制関連遺伝子であるArg-1、iNOSの発現が有意に高値であった。α-Ly6C、α-Gr1およびα-PD-L1抗体との併用療法は、単独療法と比較して腫瘍の増殖を有意に抑制し、併用療法群の腫瘍組織においてMDSCsは減少し、CD8 T細胞の浸潤は増加していた。
シスプラチン耐性膀胱癌の治療においてMDSCは複合免疫療法の標的候補としての可能性があり、今後はヒト膀胱癌治療におけるMDSCsの変化をフローサイトメトリーを用いて解析する。

Research Products

• [Journal Article] Myeloid-derived Suppressor Cells Are Essential Partners for Immune Checkpoint Inhibitors in the Treatment of Cisplatin-Resistant Bladder Cancer (2020)
  • Author(s): Yuji Takeyama, Minoru Kato, Satoshi Tamada, Yukari Azuma, Yasuomi Shimizu, Taro Iguchi, Takeshi Yamasaki, Min Gi, Hideki Wanibuchi, Tatsuya Nakatani
  • Journal Title: Cancer Letters Volume: 479 Pages: 89-99
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2020.03.013
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research