新規生理活性ペプチドに着目した妊娠高血圧腎症の病態解明と新規治療法開発

• Project/Area Number: 19K18717
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56040:Obstetrics and gynecology-related
• Research Institution: National Cardiovascular Center Research Institute
• Principal Investigator: 稲富 絢子 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 流動研究員 (40823464)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Discontinued (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 妊娠高血圧腎症 / アドレノメデュリン

Outline of Research at the Start

妊娠高血圧腎症（PE）は高血圧と蛋白尿を呈し、胎児発育不全や常位胎盤早期剥離等の重篤な合併症を来す予後不良の疾患である。しかし、根本的治療法は未だ存在せず、その発症機序も不明な点が多い。
当研究所の寒川らが発見した新規生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン（AM）は強力な降圧作用を有するが、ヒトPE患者では血中AM濃度が低値であることが報告されている。本研究計画ではAM遺伝子欠失マウスを用いてAMの妊娠時の生理的意義を解明し、PEモデルマウスを用いてAMの治療効果について検証する。本研究によってPEの病態解明と、AMを用いた新規治療法開発および臨床応用を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

妊娠高血圧腎症（preeclampsia:PE）は高血圧と蛋白尿を呈し、胎児発育不全や常位胎盤早期剥離等の重篤な合併症を来す予後不良の疾患である。しかし、根本的治療法は未だ存在せず、その発症機序も不明な点が多い。当研究所の寒川らが発見した新規生理活性ペプチドであるアドレノメデュリン（AM）は強力な降圧作用を有するが、ヒトPE患者では血中AM濃度が低値であることが報告されている。このことから、本申請提案者はPE病態へのAMの関与と、PE治療薬としてのAMの応用を独自に着想した。
2019年度、2020年度はAMがPEの病態形成に関与しているとの新たな仮説のもと、血中AM濃度が野生型の約半分であるAM遺伝子ヘテロ欠失マウスを用いて妊娠時の表現型を解析し、妊娠時におけるAMの生理的意義を解明することを本研究の目的とした。AM遺伝子ヘテロ欠失マウスにおいて、野生型メスと野生型オスを交配して野生型母獣を作製し、またヘテロ接合型メスとヘテロ接合型オスを交配してヘテロ接合型母獣を得た。AM遺伝子ヘテロ欠失マウスにおける野生型母獣 (n = 15)、ヘテロ接合型母獣 (n = 15) について、比較検討を行った。その結果、ヘテロ接合型母獣では野生型母獣と比較して有意な妊娠中の血圧上昇と胎盤虚血を認め、妊娠高血圧症候群様の所見を示した。

Research Products

• [Journal Article] Surface Modification with Lactadherin Augments the Attachment of Sonazoid Microbubbles to Glycoprotein IIb/IIIa (2019)
  • Author(s): Otani Kentaro、Kamiya Atsunori、Miyazaki Takahiro、Koga Ayumi、Inatomi Ayako、Harada-Shiba Mariko
  • Journal Title: Ultrasound in Medicine & Biology Volume: 45 Issue: 6 Pages: 1455-1465
  • DOI: 10.1016/j.ultrasmedbio.2019.01.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Quantification of interventricular dyssynchrony during continuous-flow left ventricular assist device support. (2019)
  • Author(s): Shimamura J, Nishimura T, Mizuno T, Takewa Y, Tsukiya T, Inatomi A, Ando M, Umeki A, Naito N, Ono M, Tatsumi E
  • Journal Title: J Artif Organs. Volume: 22 Issue: 4 Pages: 269-275
  • DOI: 10.1007/s10047-019-01109-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Interventricular dyssynchrony during continuous-flow left ventricular assist device support: observation using the conductance method. (2019)
  • Author(s): Shimamura J, Nishimura T, Mizuno T, Takewa Y, Tsukiya T, Inatomi A, Katagiri N, Ando M, Umeki A, Akiyama D, Arakawa M, Ono M, Tatsumi E.
  • Journal Title: J Artif Organs. Volume: 22 Issue: 4 Pages: 348-352
  • DOI: 10.1007/s10047-019-01115-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 左室補助人工心臓（LVAD）装着時における心室機能評価法の検討 二次元スペックルトラッキング心エコー図法の応用性 (2020)
  • Author(s): 稲富絢子、島村淳一、小林太、今岡秀輔、藤井政彦、片桐伸将、水野敏秀、武輪能明、築谷朋典、巽英介、西中知博
  • Organizer: 第58回日本人工臓器学会大会
• [Presentation] 左室補助人工心臓（LVAD）装着時の2D Speckle tracking法による左右心室機能評価に関する動物実験による基礎的検討 (2019)
  • Author(s): 稲富絢子、島村淳一、水野敏秀、武輪能明、築谷朋典、西中知博
  • Organizer: 第57回日本人工臓器学会大会