Role of LAMP2 in early pathogenesis of AMD: development of a new animal model

Research Project

Project/Area Number	19K18880
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 56060:Ophthalmology-related
Research Institution	Kyushu University
Principal Investigator	Notomi Shoji 九州大学, 大学病院, 助教 (10836563)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000)
Keywords	オートファジー / リソソーム膜タンパク / 加齢性神経変性 / 加齢黄斑変性 / リソソーム / LAMP2 / 網膜色素上皮 / 加齢
Outline of Research at the Start	近年、加齢黄斑変性の治療において抗血管内皮増殖因子(VEGF)薬により脈絡膜新生血管を制御する治療が可能になった。しかし、初期病変として見られる網膜色素上皮細胞(RPE)下に蓄積する「ドルーゼン」と呼ばれる特徴的な老廃物ついては不明な点が多く、明確な介入治療はない。本研究により、加齢黄斑変性におけるリソソーム機能障害の役割が明らかになり、初期病態を制御する新たな分子標的として LAMP2の機能を検証する。
Outline of Final Research Achievements	Extracellular tissue debris accumulates with aging and in the most prevalent central-vision-threatening eye disorder, age- related macular degeneration (AMD). In this work, we discovered that lysosome-associated membrane protein-2 (LAMP2), a glycoprotein that plays a critical role in lysosomal biogenesis and maturation of autophagosomes/phagosomes, is preferentially expressed in the outermost, neuroepithelial layer of the retina, the retinal pigment epithelium (RPE), and contributes to the prevention of ultrastructural changes in extracellular basolaminar deposits including lipids and apolipoproteins. LAMP2 thus appears to play an important role in RPE biology, and its apparent de- crease with aging and in AMD specimens suggests that its de- ficiency may accelerate the basolaminar deposit formation and RPE dysfunction seen in these conditions.
Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements	加齢黄斑変性は我が国における高齢者の社会的失明原因として重要である。今回の研究で、加齢黄斑変性初期病変とオートファジーの関連を検討し、網膜色素上皮細胞におけるリソソーム膜タンパクLAMP2の重要性を明らかにすることで、新たな病態モデル動物を開発した。