p38－p62シグナル阻害を介した視神経軸索保護機構解明
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19K18894
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 56060:Ophthalmology-related
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
佐瀬 佳奈 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 助教 (30821904)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | オートファジー / p62 / p38 / 軸索保護 / ｐ38 / ｐ62 / 視神経軸索保護 / MAPKｐ38 |
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| Outline of Research at the Start |
緑内障では視神経軸索障害が先行する網膜神経節細胞死がおこり、症状として視野障害が出現する。緑内障の病態は視神経軸索障害であることから視神経軸索を保護することで視野障害は抑制されると考えられる。我々はオートファジー活性上昇により視神経軸索保護にむかう事を見出している。オートファジーの上流にはMAPKシグナルが存在しており、MAPKシグナルの抑制が視神経軸索にどのような影響を与えるか検討する。また、視神経におけるMAPKシグナルの抑制でのオートファジー関連因子への影響についても検討する。MAPKとオートファジーの経路の観点から緑内障性視神経症への根本治療法導入につながる研究成果を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
緑内障性視神経症においてオートファジーの役割に関しては様々な報告があるが、我々はTNF誘発視神経障害モデルにおいオートファジー誘導体で視神経軸索保護作用がある事を確認している。また、オートファジー誘導体であるAkebia Saponin D (ASD)はMAPKシグナルを抑制することも報告されている。そこで、視神経軸索障害モデルにおけるオートファジーとMAPKｐ38の関係についてp-p38阻害剤であるSB203580を用いて検討した。
形態的にASDはTNFによる軸索変性を有意に抑制した。また、ウエスタンブロットではTNFによりp-p38の発現は有意に上昇し、その発現上昇はASDにより有意に抑制された。さらにオートファジーフラックスのマーカーであるp62の発現もTNFにより有意に上昇し、その発現上昇がASDにより有意に抑制された。p-p38の発現上昇はTNF硝子体注射後1週間だったのに対し、p62の発現上昇はTNF硝子体注射後1週間と2週間目にも確認できた。この発現のピークの時間差はp38がp62の上流に存在し、視神経軸索保護のメカニズムとしてp62を介したp38の抑制が関与している可能性示唆された。(Sase K et al., Mol Biol Rep. 2020)さらにそれを検証する為、網膜神経節細胞死に対し保護作用が報告されているp38阻害剤であるSB203580が視神経に与える影響について検討した。SB203580はTNF誘発視神経障害モデルにおいて形態的に有意な軸索保護作用を示した。TNFにより上昇したp62の発現を低下させLC3IIの発現を上昇させた。この結果は前述のp38がp62の上流に存在するという可能性を支持するものとなった。(Sase K et al., Int Ophthalmol.2023)
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Report
(5 results)
Research Products
(15 results)
