Apelin receptor agonists as a new therapeutic agent for diabetic retinopathy

• Project/Area Number: 19K18898
• Research Category: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Basic Section 56060:Ophthalmology-related
• Research Institution: Setsunan University
• Principal Investigator: Ishimaru Yuki 摂南大学, 薬学部, 助教 (80611607)
• Project Period (FY): 2019-04-01 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2019: ¥3,120,000 (Direct Cost: ¥2,400,000、Indirect Cost: ¥720,000)
• Keywords: 糖尿病網膜症 / 網膜神経変性 / アペリン / アペリン受容体アゴニスト / 神経保護 / 早期治療 / 網膜神経障害 / 神経－グリア間相互作用 / APJ / 高脂肪食 / アペリン受容体（APJ） / 網膜

Outline of Research at the Start

糖尿病に合併する糖尿病網膜症は、視力を司る網膜神経細胞が脱落することで重度の視力障害に至る重篤な疾患である。この網膜神経細胞死を防ぐ治療法は、現在のところ確立されていない。最近、我々は、糖尿病モデルマウスを用いた検討から、生体内のペプチドホルモンであるアペリンの受容体を活性化する薬物が網膜神経細胞死を著明に抑制することを明らかにした。本研究では、当該薬物の強力な作用に着目し、糖尿病網膜症の新たな治療薬の開発に向けた研究を行う。

Outline of Final Research Achievements

Retinal neurodegeneration caused in the early diabetic retinopathy plays a significant role in the progression of diabetic retinopathy, but there is no treatment for retinal neurodegeneration in the early diabetic retinopathy yet. In this study, we found that apelin, an endogenous peptide ligand for APJ receptor, was expressed in Muller cells, a type of retinal glial cells, that APJ receptor was present in retinal neuronal cells, and that an APJ agonist prevented retinal neurodegeneration induced in a mouse model of diabetes. The results of this study suggest that apelin receptor agonists may be a candidate for preventing retinal neurodegeneration in the early diabetic retinopathy.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

現在の糖尿病網膜症治療法は、病態が進行してから適用されるものであり、それまでに失われた網膜神経細胞を元に戻すことはできない。本研究において、糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経変性に対してアペリン受容体を活性化する薬物が抑制効果を示したことから、アペリン受容体刺激薬が糖尿病網膜症の進行を初期段階から抑制できる新たな治療薬として有用である可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] 早期糖尿病網膜症の治療標的としてのアペリン-APJシステム (2021)
  • Author(s): 石丸侑希、吉岡靖啓、前田定秋
  • Journal Title: 細胞 Volume: 53 Pages: 313-316
  • NAID: 40022594054
• [Journal Article] Endogenous Apelin Is Protective Against Age-Associated Loss of Retinal Ganglion Cells in Mice (2020)
  • Author(s): Ishimaru Yuki、Sumino Akihide、Shibagaki Fumiya、Yamamuro Akiko、Yoshioka Yasuhiro、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: Frontiers in Aging Neuroscience Volume: 12 Pages: 58-58
  • DOI: 10.3389/fnagi.2020.00058
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Systemic Administration of an Apelin Receptor Agonist Prevents NMDA-Induced Loss of Retinal Neuronal Cells in Mice (2020)
  • Author(s): Shibagaki Fumiya、Ishimaru Yuki、Sumino Akihide、Yamamuro Akiko、Yoshioka Yasuhiro、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: Neurochemical Research Volume: 45 Issue: 4 Pages: 752-759
  • DOI: 10.1007/s11064-019-02948-5
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Dopamine attenuates lipopolysaccharide-induced expression of proinflammatory cytokines by inhibiting the nuclear translocation of NF-κB p65 through the formation of dopamine quinone in microglia. (2020)
  • Author(s): Yoshioka Yasuhiro、Sugino Yuta、Shibagaki Fumiya、Yamamuro Akiko、Ishimaru Yuki、Maeda Sadaaki
  • Journal Title: European Journal of Pharmacology Volume: 866 Pages: 172826-172826
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.172826
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 糖尿病モデルマウスにおける高脂肪食負荷による網膜神経障害とアペリン -APJ シグナルによる保護作用 (2021)
  • Author(s): 石丸 侑希 、柴垣 郁弥、栗山 徹、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第40回日本眼薬理学会
• [Presentation] 血管内皮細胞株 bEnd.3 細胞におけるアペリンによる終末糖化産物誘発細胞死抑制作用 (2021)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、山本 時駆、吉澤 成宣、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] 培養神経細胞における酸化的ストレス誘発細胞死に対する高グルコースによる促進作用 (2021)
  • Author(s): 石丸 侑希、三浦 鈴奈、谷村 映紀、山口 凱世、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第94回日本薬理学会年会
• [Presentation] 培養神経細胞における高グルコース負荷による酸化的ストレス誘発細胞死の促進 (2021)
  • Author(s): 山口 凱世、石丸 侑希、三浦 鈴奈、谷村 映紀、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第141年会
• [Presentation] 血管内皮細胞株b.End3細胞の終末糖化産物(AGEs)誘発細胞死に対するアペリンの保護作用 (2020)
  • Author(s): 吉岡 靖啓，山本 時駆，吉澤 成宣，山室 晶子，石丸 侑希，前田 定秋
  • Organizer: 第138回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 糖尿病モデルマウスにおける高脂肪食負荷による網膜神経細胞の脱落とアペリン受容体アゴニストによる保護作用 (2020)
  • Author(s): 赤井喜一、石丸侑希、柴垣郁弥、徳田華奈、山室晶子、吉岡靖啓、前田定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 加齢に伴う網膜神経節細胞死に対する内因性アペリンの保護作用 (2020)
  • Author(s): 石丸 侑希、住野 彰英、柴垣 郁弥、栗山 徹、三浦 鈴奈、千歳 ひかり、谷村 映紀、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミンによるドパミン神経細胞障害に対するβ3受容体作用薬の影響 (2020)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] アストロサイトにおけるペルオキシレドキシン6 の過剰発現が TNF-alpha 産生に及ぼす影響 (2020)
  • Author(s): 山室 晶子、伊吹 美紗、川嶋 亮平、若林 崇、石丸 侑希、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 日本薬学会第140年会
• [Presentation] 加齢に伴う網膜神経節細胞の脱落に対する内因性アペリンの保護効果 (2020)
  • Author(s): 石丸 侑希、住野 彰英、柴垣 郁弥、千歳 ひかり、三浦 鈴奈、谷村 映紀、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミン誘発ドパミン神経細胞死に対するβ3受容体作用薬の保護作用 (2020)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 高脂肪食を負荷した糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経細胞の脱落に対するAPJアゴニストの保護作用 (2020)
  • Author(s): 柴垣 郁弥、石丸 侑希、赤井 喜一、徳田 華奈、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
• [Presentation] 6- ヒドロキシドパミン線条体内投与によるドパミン神経細胞障害に対するβ3受容体作用薬の影響 (2019)
  • Author(s): 吉岡 靖啓、浅貝 健介、一色 拳人、基山 清乃、山室 晶子、石丸 侑希、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] アストロサイトにおける peroxiredoxin 6の過剰発現が神経細胞に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 山室 晶子、伊吹 美紗、川嶋 亮平、若林 祟、石丸 侑希、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 高脂肪食を負荷した糖尿病モデルマウスで生じる網膜神経細胞の脱落に対するアペリン受容体アゴニストの保護作用 (2019)
  • Author(s): 柴垣 郁弥、石丸 侑希、赤井 喜一、徳田 華奈、山室 晶子、吉岡 靖啓、前田 定秋
  • Organizer: 第136回日本薬理学会近畿部会
• [Presentation] 6-ヒドロキシドパミン線条体内投与による運動機能障害及びドパミン神経細胞死に対するβ3 受容体作動薬 SR58611A の影響 (2019)
  • Author(s): 浅貝健介、吉岡靖啓、一色拳人、基山清乃、山室晶子、石丸侑希、前田定秋
  • Organizer: 第69回日本薬学会関西支部総会・大会
• [Presentation] An apelin receptor agonist protects against retinal neuronal cell death induced by N-methyl-D-aspartic acid in mice (2019)
  • Author(s): Y. Ishimaru, H. Konishi, T. Kuriyama, F. Shibagaki, A. Yamamuro, Y. Yoshioka, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] L-theanine inhibits the proliferation of neural cell lines via an L-glutamine transporter SLC38A1 (2019)
  • Author(s): S. Maeda, Y. Watanabe, S. Araki, T. Sudo, S. Yoshikawa, M. Shibata, A. Yamamuro, Y. Ishimaru, Y. Yoshioka, T. Kinjyo, N. Kuramoto, Y. Yoneda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] DA attenuates LPS-induced cytokine expression by inhibiting the microtubule-dependent nuclear transport of NF-KB P65 in BV-2 cells (2019)
  • Author(s): Y. Yoshioka, Y. Sugino, F. Shibagaki, A. Yamamuro, Y. Ishimaru, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Neuroprotective effect of the endogenous peptide apelin on the retinal ganglion cell death in diabetes model mouse (2019)
  • Author(s): F. Shibagaki, Y. Ishimaru, M. Suzuki, A. Yamamuro, Y. Yoshioka, S. Maeda
  • Organizer: 2019 ISN-ASN meeting
  • Int'l Joint Research