性ホルモンと自然免疫を介したシェーグレン症候群の新たな病因論の構築
Project/Area Number |
19K18965
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Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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Allocation Type | Multi-year Fund |
Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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Research Institution | The University of Tokushima |
Principal Investigator |
牛尾 綾 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(歯学域), 助教 (40823836)
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Project Period (FY) |
2021-11-01 – 2024-03-31
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Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,470,000 (Direct Cost: ¥1,900,000、Indirect Cost: ¥570,000)
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Keywords | 自己免疫疾患モデルマウス / 性差 / シェーグレン症候群 / ケモカイン / 自然免疫細胞 / 自己免疫疾患 / マクロファージ / 性ホルモン / 唾液腺マクロファージ |
Outline of Research at the Start |
免疫システム異常は自己免疫疾患を含む様々な免疫難病の誘引となる。自然免疫は、従来、獲得免疫系始動のための一時的機構とされていた。近年、この自然免疫機構の異常や、獲得免疫機構との相互作用の異常が自己免疫疾患の病態に関わるとされている。本研究ではシェーグレン症候群(SS)のモデルマウス標的臓器に存在するマクロファージに着目し、疾患の発症・進行における機能的役割を検討する。また、SSを含む多くの自己免疫疾患は女性優位に発症することから、マクロファージ制御因子としての性ホルモンの役割について解明することで幅広い自己免疫疾患への応用と女性のライフステージに合わせた新たな治療戦略の介入が期待できる。
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Outline of Annual Research Achievements |
シェーグレン症候群(以下、SS)は、涙腺・唾液腺などの外分泌腺を標的とする自己免疫疾患であり、臨床的にはドライアイ・ドライマウスなどの症状を示すことにより患者のQOLを低下させる。SSは主に中年以降の女性に優位に発症することが知られており、SSにおいてみられる性差は自己免疫疾患の中でも特に大きい。この原因のひとつとして性ホルモンの影響が考えられている。研究代表者の所属する研究室では、生後3日目に胸腺を摘出することによりSS患者同様の症状を示すSSモデルマウスを使用し研究を進めているが、このマウスにおいても雌優位に、様々な組織でリンパ球浸潤を主とするSS様病変が観察される。 また、これまでの研究でSSの涙腺・唾液腺にみられる病変では、T細胞、あるいは時間経過とともに(炎症の慢性化と共に)B細胞が多く浸潤してきていることが知られているが、これらの細胞が標的臓器に浸潤してくる為には標的臓器に常在するマクロファージなどの自然免疫細胞が重要な役割を担うことを、本研究課題1年目(海外留学による中断前)に明らかにしている。そこで、本研究では雄及び雌SSモデルマウスの標的臓器における各種免疫細胞について、特に自然免疫細胞に着目して解析・比較することで、自然免疫を介したSS発症機構に性差がどのように影響するのかについて検討する。 これまでの研究で我々のモデルマウスでは雌優位に病態の形成がみられることはわかっていたが、詳細な各組織のデータを経時的に観察したものはなかった。今回、SSの発症はモデルマウスにおいて比較的早い段階(4-6週齢ごろ)から認められ、発症初期の段階から慢性化に至るまで病態は涙腺・唾液腺を含む様々な臓器で雌優位に認められることがわかった。今後は自然免疫細胞を中心として病態形成に関わる免疫細胞の詳細について雄雌で比較していく予定である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
本研究は海外における研究滞在により中断期間を有した為、研究再開後新たにモデルマウスを作成していく必要があったこと、さらに2022年度は研究再開後半年程しか研究期間がなかったことから進捗状況としてはやや遅れていると考える。しかしながら、最近では多くのモデルマウスを効率よく産生・解析できており、今後は遅れを取り戻すことが可能であると考える。 海外での研究経験で得られた知見を研究に活かすことでより良い研究成果を導き出すことができると確信している。
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Strategy for Future Research Activity |
雄及び雌のSSモデルマウスを効率的に産生し、涙腺・唾液腺などの標的臓器に存在する自然免疫細胞を解析し、サイトカイン産生などにも焦点を当てて検討することで、SSの病態形成における自然免疫細胞の役割について検討するとともにSSに観察される性差についても考察する。また、隣接するリンパ組織や臓器に浸潤しているT細胞・B細胞についても解析を進めることで、自然免疫細胞が自己反応性のT細胞、B細胞に与える影響についても検討していく予定である。その際に性ホルモンの影響について検討するために、卵巣摘出雌SSモデルマウスなどの使用も検討していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Achaete-Scute Homologue 2-Regulated Follicular Helper T Cells Promote Autoimmunity in a Murine Model for Sjogren Syndrome.2019
Author(s)
Otsuka K, Yamada A, Saito M, Ushio A, Sato M, Kisoda S, Shao W, Tsunematsu T, Kudo Y, Arakaki R, Ishimaru N.
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Journal Title
Am J Pathol.
Volume: 189(12)
Issue: 12
Pages: 2414-2427
DOI
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Peer Reviewed / Open Access
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