| Project/Area Number |
19K19149
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
Hojo Takayuki 北海道大学, 大学病院, 助教 (60756691)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
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| Keywords | 腫瘍血管新生 / 乳酸アシドーシス / 腫瘍微小環境 / 血管内皮 / pH / 血管新生 / 腫瘍血管 |
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| Outline of Research at the Start |
がん細胞は有酸素下においても優先的に解糖系を利用することによりATPを産生する。このことをワールブルグ効果という。それにより、代謝物として多くの乳酸が産生され、がん組織内は乳酸アシドーシスとなっている。その環境は、腫瘍関連マクロファージをがんの悪性化に深く関わるM2型へと分化させるなど、がん微小環境に大きな影響を与えている。しかし、腫瘍血管内皮細胞に与える影響については未だ不明である。
本研究では、乳酸アシドーシスによる腫瘍血管内皮細胞の血管新生能獲得機序を解明すると共に、腫瘍血管内皮細胞特有のpH調整機構を明らかにすることにより、血管新生阻害療法の新たなターゲットの発見を目指す。
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| Outline of Final Research Achievements |
The present study shows that, unlike normal endothelial cells (NECs), tumor endothelial cells (TECs) proliferate in lactic acidic. TECs showed an upregulated CAII expression both in vitro and in vivo. CAII knockdown decreased TECs survival under lactic acidosis conditions. Vascular endothelial growth factor A and vascular endothelial growth factor receptor signaling induced CAII expression in NECs. CAII inhibition with acetazolamide minimally reduced tumor angiogenesis in vivo. However, acetazolamide-treated mice showed decreased lung metastasis. These findings suggest that pH regulators like CAII are promising targets of antiangiogenic therapy.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
がん細胞は有酸素下においても優先的に解糖系を利用することによりATPを産生する。このことはワールブルグ効果として古くから知られている。その結果、がん細胞は代謝産物として多くの乳酸を産生し、がん組織内は乳酸アシドーシスとなっている。乳酸アシドーシスは、免疫細胞に影響を与えてがんの悪性化のきっかけとなりうることが知られている。一方、がん組織内の環境が腫瘍血管内皮細胞の腫瘍血管の異常性獲得に寄与していることをわれわれは報告してきたが、乳酸アシドーシスが及ぼす影響については不明であった。
本研究により、腫瘍血管のpH調節因子が血管新生阻害療法の新たなターゲットとなりうる可能性が示された。
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