炎症性マクロファージを介したエストロゲンによる神経障害性疼痛増悪機序の解明

Research Project

Project/Area Number	19K19205
Research Category	Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
Allocation Type	Multi-year Fund
Review Section	Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
Research Institution	Kagoshima University
Principal Investigator	山形和彰鹿児島大学, 医歯学域鹿児島大学病院, 助教 (40784195)
Project Period (FY)	2019-04-01 – 2021-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000) Fiscal Year 2020: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000) Fiscal Year 2019: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords	神経障害性疼痛 / エストロゲン / ミクログリア / マクロファージ / アストロサイト / 炎症性サイトカイン
Outline of Research at the Start	疫学調査によると、神経障害性疼痛患者の約2/3が女性である。このような性差が生じる原因として、女性ホルモンであるエストロゲンが症状を増悪することが示唆されている。しかし、そのメカニズムについては未解明な点が多い。例えば近年、一次感覚神経において、マクロファージの活性化を介した神経炎症が神経障害性疼痛の増強を導くことが報告されているが、マクロファージに対するエストロゲンの作用については明らかとなっていない。本研究ではエストロゲンが炎症性マクロファージの発現と炎症性サイトカインの増加を促進し、神経障害性疼痛を増悪するのか？を検討する。
Outline of Annual Research Achievements	疫学調査によると、神経障害性疼痛患者の約2/3が女性である。このような性差が生じる原因として、女性ホルモンであるエストロゲンが症状を増悪することが示唆されている。しかし、そのメカニズムについては未解明な点が多い。本研究では性周期におけるエストロゲンの多寡を再現した神経障害性疼痛モデルラットを用いてエストロゲンが神経障害性疼痛に及ぼす影響とその作用機序について検討を行った。その結果、行動学的検討によりエストロゲンは触刺激に対する閾値を低下させることが明らかとなった。また、統計学的検討は行えていないが、免疫染色及びウェスタンブロッティングにより、神経障害性疼痛発症初期ではエストロゲンがミクログリアを、慢性期ではアストロサイトの活性化を増強している可能性が考えられた。以上のことから①エストロゲンは神経障害性疼痛の症状を増悪すること②その機序として、発症初期ではミクログリアを、慢性期ではアストロサイトの活性化を介し、神経障害性疼痛の症状を増悪している可能性が示された。今後の課題として①神経障害性疼痛発症初期でミクログリアを、慢性期ではアストロサイトの活性化を抑制することでエストロゲンの影響を検討すること②エストロゲン受容体拮抗薬を用いてミクログリアやアストロサイトの活性化を検討することが必要であると考えられる。