| Project/Area Number |
19K19239
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57060:Surgical dentistry-related
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| Research Institution | Sapporo Medical University |
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Principal Investigator |
Yui Hatanaka 札幌医科大学, 医学部, 研究員 (60815265)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 口腔扁平上皮がん / noncoding RNA / lncRNA / エピゲノム / がん遺伝子シグナル / 口腔がん / 長鎖noncoding RNA / DLEU1 / インターフェロン応答 / IFITM1 / 口腔扁平上皮癌 / interferon |
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| Outline of Research at the Start |
口腔扁平上皮がんに関与する長鎖非コードRNA(lncRNA)のスクリーニングを行い、新規口腔がん関連lncRNAとしてDLEU1 (deleted in lymphocytic leukemia 1)を同定した(Cell Death Dis, 2018)。これまでの解析から、DLEU1は口腔がんで高頻度に過剰発現し、HAS3、CD44、TP63などの発現を制御することで、口腔がん細胞の増殖・遊走・浸潤を促進することが示された。本研究はDLEU1とこれらoncogenic signalを結ぶ分子機構を明らかにし、口腔がんの新規治療法開発につなげることを目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We found that DLEU1 is one of the long noncoding RNAs (lncRNAs) overexpressed in oral squamous cell carcinoma (OSCC) cells, where it exhibits oncogenic activity. Chromatin immunoprecipitation-sequencing (ChIP-seq) analysis revealed that DLEU1 knockdown induced significant changes in the levels of histone H3 lysine 4 trimethylation (H3K4me3) and H3K27 acetylation (H3K27ac) in OSCC cells. DLEU1 knockdown suppressed levels of H3K4me3/ H3K27ac and expression of a number of interferon-stimulated genes (ISGs), while ectopic DLEU1 expression activated these genes. Western blot analysis and reporter assays suggested that DLEU1 upregulates ISGs through activation of JAK-STAT signaling in OSCC cells. IFITM1, one of the ISGs induced by DLUE1, was frequently overexpressed in primary OSCC tumors, and its knockdown inhibited OSCC cell proliferation, migration and invasion. Our findings suggest that DLEU1 exerts its oncogenic effects, at least in part, through activation of ISGs in OSCC cells.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
口腔がんの5年生存率は約50%であり、さらなる治療標的の同定が求められている。近年、長鎖非コードRNA(lncRNA)のがんにおける役割が注目されており、研究報告数が増加している。しかし、1～2万種類存在するlncRNAの多くは、その機能が未だ不明である。これまで我々はDLEU1というlncRNAが口腔がんにおいて発現上昇し、かつ腫瘍促進的に機能することを明らかにしてきた。本研究では、DLEU1が口腔がん細胞のエピゲノム制御に関わること、DLEU1がインターフェロンシグナルを活性化すること、DLEU1によって活性化される下流標的遺伝子が腫瘍促進的に働くことを明らかにした。
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