| Project/Area Number |
19K19278
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Review Section |
Basic Section 57070:Developmental dentistry-related
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
Eri Izumida 昭和大学, 歯学部, 助教 (70783497)
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| Project Period (FY) |
2019-04-01 – 2021-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2020)
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| Budget Amount *help |
¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2020: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 原発性萌出不全 / iPS細胞 / 副甲状腺ホルモン受容体 / 変異 / 副甲状腺ホルモン / 遺伝子変異 / PTH1R |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、原発性萌出不全(PFE)特異的な人工多能性幹細胞(iPS細胞)を用いて、本疾患の発症メカニズムを解明することを目的とする。PFEは、側方歯開咬を特徴とする成長障害で、これまでに本疾患患者でPTH1R遺伝子にヘテロ接合型の変異が報告されている。申請者は、4名のPFE患者のPTH1R遺伝子でそれぞれ同定されているミスセンス変異がPTH1Rの機能を低下させることを見出した。本研究では、PFEの病態を明らかにするため、PFE特異的iPS細胞から得られる骨構成細胞について、増殖・分化ならびにPTH応答を含めた機能を解析し、PFEの発症メカニズムを解明する。
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| Outline of Final Research Achievements |
While several mutations in the (PTH)-1 receptor (PTH1R) gene are associated with primary failure of eruption (PFE), the mechanism of PFE pathogenesis remained unclear. We established iPS cells from the peripheral blood mononuclear cells of a PFE patient and a non-patient (PFE-iPSC and C-iPSC). Osteoblasts-like cells (OB) were derived from PFE-iPSC and C-iPSC. There was no remarkable difference in OB derived from PFE-iPSC and C-iPSC in the calcification, the expression of marker genes, or the active vitamin D-induced expression of RANKL. However, the RANKL expression induced by the PTH in PFE-iPSC-derived OB was significantly lower than that in C-iPSC-derived OB.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
PFE患者のPTH1R遺伝子に変異が報告されていたが、その変異のPFE発症への関与を説明する研究はなかった。今回、PFE患者iPSCを用いることで、PFE患者のPTH1R遺伝子変異がPFE発症に関与するメカニズムのひとつを明らかにした。すなわち、PFE患者由来iPSCと健常人iPSCから誘導した骨芽細胞様細胞で石灰化や分化マーカーの発現に差はなかったが、PTH応答は前者で低下していた。歯の萌出には破骨細胞分化を誘導するRANKLの発現が必要だが、PTH誘導性のRANKL発現が前者で低下していた。PFE患者では、PTH依存性破骨細胞誘導能が低下し、歯の萌出が阻害されている可能性を示唆する。
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