| Project/Area Number |
19K21234
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| Project/Area Number (Other) |
18H06116 (2018)
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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| Allocation Type | Multi-year Fund (2019)
Single-year Grants (2018) |
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| Review Section |
0801:Pharmaceutical sciences and related fields
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| Research Institution | Osaka University of Pharmaceutical Sciences |
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Principal Investigator |
Ochi Yosuke 大阪薬科大学, 薬学部, 研究員 (30826102)
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| Project Period (FY) |
2018-08-24 – 2020-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2019)
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| Budget Amount *help |
¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000)
Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 核酸医薬 / ジスルフィド / RNA干渉 / siRNA / プロドラッグ / apoB / 修飾核酸 / 家族性高コレステロール血症 / ApoB / オリゴ核酸合成後修飾 / 炎症性副作用 |
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| Outline of Research at the Start |
核酸医薬品は遺伝病に有効である反面、欠点として血液中での不安定性や免疫反応によるの臓器への傷害性が挙げられる。これらの欠点を克服するには天然型の核酸に化学修飾を施した人工核酸を使用することで可能である一方、人工核酸では十分な効果が得られないことが問題とされてきた。これまでに我々は 2'-O-メチルジチオメチル (MDTM) 修飾核酸を開発し、血液中での安定性と試験管レベルでの十分な効果を確認した。
そこで、本研究では MDTM 修飾核酸の効率的な合成法を探索し、得られた修飾核酸を病気を模した実験動物を用いて既存の人工核酸と比較して、高い効果と少ない副作用を併せ持つ修飾核酸の決定を目的とする。
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| Outline of Final Research Achievements |
We developed 2'-O-methyldithiomethyl (MDTM)-siRNA as a prodrug-RNA. The MDTM-siRNAs showed high stability under fetal bovine serum and knockdown activity equivalent to native siRNAs. In this study, we succeeded synthesis of four nucleosides bearing 2'-O-trimethoxylbenzylthiomethyl group and MDTM-RNA by post synthetic approach. The result of our RNAi study using 2'-O-methyl modified siRNA contributed to decision of 2’-O-MDTM-modification sites.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
難治性疾患に対して種々の核酸医薬品が近年開発されてきている。その薬剤の本体である核酸分子は生体内において不安定で、炎症性副作用を生じ得る。これらの欠点を克服するために様々な化学修飾によって安定性と副作用の改善が可能になる一方、細胞内での効果を弱める新たな欠点が生じた。この薬剤の新たな欠点を補うために細胞内外の環境に柔軟に応答して効果を発揮する新規化学修飾核酸を創製した。今回、本化学修飾核酸の効率的な合成方法を確立した。さらに標的疾患に対して従来の化学修飾を施した核酸配列を使用して効果を弱める修飾位置を特定し、今後、我々の新規化学修飾核酸へ置換することで効果を改善する足がかりを得た。
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