Elucidating mechanisms of lower grade glioma recurrences using next generation sequencing

• Project/Area Number: 19K21240
• Project/Area Number (Other): 18H06122 (2018)
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund (2019); Single-year Grants (2018)
• Review Section: 0802:Biomedical structure and function and related fields
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 野村 昌志 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20822828)
• Project Period (FY): 2018-08-24 – 2020-03-31
• Project Status: Declined (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 低悪性度神経膠腫 / 悪性化 / 脱メチル化 / 神経膠腫 / オミクス解析

Outline of Annual Research Achievements

低悪性度神経膠腫の再発、悪性化の分子メカニズム解明を目的として本課題を行なった。まず、これまで当研究室で取得してきた122神経膠腫のマルチオミクスデータによる解析で明らかとなった、再発に伴って星細胞腫に特異的に見られる脱メチル化現象の意義を明らかにすることを目的としてin silico解析を行なった。脱メチル化が見られる再発星細胞腫は細胞周期に関連する遺伝子発現亢進が見られた。このうちIGF2BP3を含むいくつかの遺伝子では脱メチル化が原因となって癌関連遺伝子の発現を亢進させていることが明らかとなり治療標的となりうると考えられた。しかしながら、その他のほとんどの脱メチル化部位は遺伝子発現とは無関係な領域であった。これらの脱メチル化部位はDNA複製の遅い領域に集中していることから、脱メチル化は主には分裂亢進に伴う２次的現象であることが示唆された。このような機序からも脱メチル化は悪性化の重要な指標として臨床上のマーカーとなりうることが示唆された。本解析成果はScientific Reports誌に発表した (Nomura et al., 2019) 。さらに低悪性度神経膠腫のうち、乏突起膠腫においては、WHO grade IVへ悪性化した稀な検体を初発時とともに３ペア集め全エクソーム解析、DNAメチル化アレイ解析を行なった。再発時の検体はCIC, PIK3CAなどの遺伝子変異を獲得しており、悪性化の一因と考えられたが、星細胞腫のような顕著なメチル化の変化は見られず、同病理系の比較的緩徐な生物学的性質を反映していると考えられた。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] DNA demethylation is associated with malignant progression of lower-grade gliomas (2019)
  • Author(s): Nomura Masashi、Saito Kuniaki、Aihara Koki、Nagae Genta、Yamamoto Shogo、Tatsuno Kenji、Ueda Hiroki、Fukuda Shiro、Umeda Takayoshi、Tanaka Shota、…、Narita Yoshitaka、Nagane Motoo、Nishikawa Ryo、Ueki Keisuke、Saito Nobuhito、Aburatani Hiroyuki、Mukasa Akitake
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Issue: 1 Pages: 1903-1903
  • DOI: 10.1038/s41598-019-38510-0
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] IDH変異を有する星細胞腫系腫瘍にみられる 脱メチル化の意義 (2018)
  • Author(s): 野村昌志, 武笠晃丈, 齊藤邦昭, 田中將太, 高柳俊作, 花大洵, 根城尭英, 高橋慧, 北川陽介, 中村大志, 成田善孝, 村垣善浩, 永根基雄, 植木敬介, 西川亮, 油谷浩幸, 齊藤 延人
  • Organizer: 日本脳神経外科学会第77回学術総会
• [Presentation] IDH変異を有する星細胞腫系腫瘍にみられる 脱メチル化の意義 (2018)
  • Author(s): 野村昌志, 武笠晃丈, 齊藤邦昭, 田中將太, 高柳俊作, 花大洵, 根城尭英, 高橋慧, 北川陽介, 中村大志, 成田善孝, 村垣善浩, 永根基雄, 植木敬介, 西川亮, 油谷浩幸, 齊藤 延人
  • Organizer: 第36回日本脳腫瘍学会学術集会