Modification of the microenvironment of treatment-resistant pancreatic cancer and its application to treatment by necroptosis

• Project/Area Number: 19K21274
• Project/Area Number (Other): 18H06165 (2018)
• Research Category: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• Allocation Type: Multi-year Fund (2019); Single-year Grants (2018)
• Review Section: 0901:Oncology and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: KOZONO Shingo 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40706850)
• Project Period (FY): 2018-08-24 – 2020-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2019)
• Budget Amount: ¥2,990,000 (Direct Cost: ¥2,300,000、Indirect Cost: ¥690,000); Fiscal Year 2019: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2018: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: 膵癌 / apoptosis耐性 / necroptosis / CXCL5 / CXCR2 / 膵癌微小環境改変 / 膵臓癌 / 微小環境

Outline of Research at the Start

膵癌はこの30年でほとんど予後の改善が見られていない。治療を困難としている要因に薬剤耐性が挙げられ、従来の抗癌剤によるapoptosisに耐性をもつことは治療における大きな障壁となっている。近年発見されたプログラム細胞死のひとつであるnecroptosisはapoptosisのfail-safe機構としての役割もあり、apoptosis耐性克服の一助となる可能性がある。今回我々はapoptosis耐性の膵癌細胞にnecroptosisを誘導し、放出された分子を詳細に解析することでその促進的、抑制的役割を明らかにし、その微小環境改変作用を治療効果の増強に応用することで治療抵抗性の克服を目指す。

Outline of Final Research Achievements

The purpose of this study was to develop a novel therapeutic method that overcomes the therapeutic resistance by inducing necroptosis in apoptosis resistant pancreatic cancer.
We revealed that the necroptosis-induced pancreatic cancer cell derived supernatant promotes the migration/invasion ability of pancreatic cancer cells, CXCL5 is specifically elevated in the supernatant, CXCR2(CXCL5 receptor) is highly expressed in necroptosis induced pancreatic cancer cells, and the CXCL5-CXCR2 blockade suppresses the migration/invasion ability.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

膵癌の治療を困難としている要因に薬剤耐性が挙げられ、従来の抗癌剤によるapoptosisに耐性をもつことは治療における大きな障壁となっている。近年発見されたプログラム細胞死の一つであるnecroptosisはapoptosisのfail-safe機構としての役割もあり、necroptosisの誘導はapoptosis耐性となった膵癌に対する有効な治療手段と考えられるが、necroptosisには癌細胞遊走・浸潤能を促進する側面も存在していることが明らかにされた。本研究により、今後は、CXCL5-CXCR2軸を遮断しながらnecroptosisを誘導する具体的治療方法の検討につながるものである。

Research Products

• [Journal Article] Necroptosis in pancreatic cancer promotes cancer cell migration and invasion by release of CXCL5 (2020)
  • Author(s): Yohei Ando, Kenoki Ohuchida , Yoshiki Otsubo, Shin Kibe, Shin Takesue, Toshiya Abe, Chika Iwamoto, Koji Shindo, Taiki Moriyama, Kohei Nakata, Yoshihiro Miyasaka, Takao Ohtsuka, Yoshinao Oda, Masafumi Nakamura
  • Journal Title: PLOS ONE Volume: 15 Issue: 1 Pages: e0228015-e0228015
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0228015
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Neeroptosis in Pancreatic Cancer Promotes Cancer Cell Migration and Invasion by Release of CXCL5 (2019)
  • Author(s): Ando K, Ohuchida K, Otsubo Y, Sagara A, Kibe S, Takesue S, Nakayama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K,ama M, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • Organizer: The 50th Annual Meeting of the American Pancreatic Association(APA)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 膵癌細胞への異なった細胞死誘導による遊走・浸潤能への影響の比較 (2019)
  • Author(s): 安藤陽平、大内田研宙、岐部晋、武居晋、中山宏道、森山大樹、仲田興平、宮坂義浩、大塚隆生、中村雅史
  • Organizer: 第74回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 膵癌細胞のnecroptosisによって放出されるCXCL5は膵癌細胞の遊走・浸潤を促進する (2019)
  • Author(s): 安藤陽平, 大内田研宙, 相良亜希子, 米永晃子, 岐部晋, 武居晋, 中山宏道, 森山大樹, 仲田興平, 宮坂義浩, 大塚隆生, 水元一博, 中村雅史
  • Organizer: 第119回日本外科学会定期学術集会