Elucidation of the mechanism underlying microglia-neuron direct conversion and its therapeutic application to spinal cord injury

• Project/Area Number: 19K22473
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 46:Neuroscience and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: Nakashima Kinichi 九州大学, 医学研究院, 教授 (80302892)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2019: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: ダイレクトリプログラミング / 脊髄損傷 / ミクログリア / ニューロン / 脳梗塞

Outline of Research at the Start

本研究では、ミクログリアをニューロンへのダイレクトリプログラミングの源細胞と定め、ニューロン分化誘導性転写因子NeuroD1の発現により、どのようなメカニズムで分化転換が誘導されるかを明らかにする。同時に、脊髄損傷モデルマウスの脊髄にNeuroD1を発現するウィルスを注入し、損傷脊髄内でもミクログリアからニューロンへのダイレクトリプログラミングを誘導できるかどうか、及びその運動機能改善効果を検証する。

Outline of Final Research Achievements

In this study, we elucidated the mechanism whereby a transcription factor NeuroD1 converts microglia into induced neuronal (iN) cells accompanied by global remodeling of microglial epigenetic signature. Furthermore, iN cells were functionally integrated into brain circuits through synaptic connections with other neurons like endogenous neurons. These findings bring us one step closer to developing therapeutic strategies for nerve injury and disease by reprogramming microglia that accumulate at lesion sites into neurons.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

今回の研究で、ND1が、ミクログリアのヒストンバイバレント修飾（転写抑制性H3K27me3 と活性化H3K4me3 を同時にもつ）ゲノム領域に結合し、ニューロン特異的遺伝子群の発現を上昇させるという詳細なメカニズムを解明した。これは、種々の転写因子がどのように遺伝子発現を変化させるのかを明らかにするという基礎生物学の観点からも意義深いと考える。また、この方法によって、脳梗塞モデルマウスにおける損なわれた神経機能を回復できたことから、他のニューロン損失を伴う神経疾患への応用も考えられ、再生医療分野における大きな進展が期待できる。

Research Products

• [Presentation] ミクログリアからニューロンへの直接分化転換による脳梗塞治療法の開発 (2021)
  • Author(s): 中島欽一
  • Organizer: STROKE2021
• [Presentation] In vivo conversion from microglia to neurons reinstates neurological function after ischemic injury (2020)
  • Author(s): 入江剛史、松田泰斗、林良憲、吉良潤一、中島欽一
  • Organizer: 61回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 成体マウス脳ミクログリアから機能的なニューロンへのダイレクトリプログラミング (2020)
  • Author(s): 松田泰斗、入江剛史、中島欽一
  • Organizer: 第43回日本神経科学大会
• [Presentation] ミクログリアからニューロンへの直接分化転換による脊髄損傷治療法開発の試み (2019)
  • Author(s): 永井辰弥○、松田泰斗、入江剛史、朱沂鉞、上薗直弘、中島欽一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] 成体脳ミクログリアから機能的な神経細胞へのダイレクトリプログラミング (2019)
  • Author(s): 松田泰斗○、入江剛史、中島欽一
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Prior inhibition of HMGB1enhances human neural stem cell transplantation-mediated functional recovery after spinal cord injury (2019)
  • Author(s): Kinichi Nakashima
  • Organizer: 9th International DAMPs and Alarmins Symposium
  • Int'l Joint Research