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Crosstalk between clonal hematopoiesis and solid tumors

Research Project

Project/Area Number 19K22554
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

Goyama Susumu  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80431849)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 坂本 毅治  東京大学, 医科学研究所, 准教授 (70511418)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywordsクローン性造血 / 固形腫瘍 / ASXL1 / 腫瘍免疫
Outline of Research at the Start

全身を流れる血液細胞の異常は万病の基となる。最近のゲノム解析により、特定の遺伝子変異を持つ異常な血液細胞がクローン性に増殖する「クローン性造血」が、健康な高齢者の血液中にしばしば認められることが明らかになった。さらに最近、固形腫瘍患者ではクローン性造血の存在頻度が非常に高く、またクローン性造血を有する患者の予後は悪いことが判明した。この観察結果は、固形腫瘍の存在がクローン性造血を促進し、クローン性造血が今度は固形腫瘍の生存を促進するという、悪性サイクルの存在を示唆している。そこで本研究では、クローン性造血のモデルマウスと複数の固形腫瘍モデルを組み合わせ、両者のクロストークを解明する。

Outline of Final Research Achievements

Recent sequencing analyses have revealed that clonal expansion of hematopoietic cells with acquired somatic mutations is common in aged healthy individuals. This phenomenon is called clonal hematopoiesis (CH). The most frequently mutated genes in CH include DNMT3A, TET2, and ASXL1. Interestingly, CH is particularly prevalent in solid tumor patients and its presence has an adverse impact on their overall survival. Using knockin mice that express CH-associated ASXL1-mutant (ASXL1-MT), we found that T cell-specific expression of ASXL1-MT accelerated the growth of melanoma, lung and colon cancer cells in syngraft mouse cancer models. ASXL1-MT-expressing hematopoietic cells also promoted the development of spontaneous breast cancer in the MMTV-PyMT model. Furthermore, we found that ASXL1-MT caused T cell population imbalance with a substantial reduction of naive T cells. Our results raise the possibility that CH has a causal role to promote the growth of solid tumors.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

全身を流れる血液細胞の異常は万病の基となり、様々な疾患発症や老化の原因となる。近年のゲノム解析により、特定の遺伝子変異を持つ異常な血液細胞がクローン性に増殖する「クローン性造血」が、健康な高齢者の血液中にしばしば認められることがわかってきた。そして本研究により、クローン性造血原因遺伝子ASXL1の変異を持つ血液細胞が、固形腫瘍の発症・進展を促進していることが明らかとなった。この成果は、今後の血液細胞を標的としたがん予防やがん治療の開発に大いに貢献すると考えられる。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2021 2020

All Journal Article (2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Acute myeloid leukemia stem cells from genomic and immunological perspectives2020

    • Author(s)
      合山 進
    • Journal Title

      Rinsho Ketsueki

      Volume: 61 Issue: 9 Pages: 1130-1137

    • DOI

      10.11406/rinketsu.61.1130

    • NAID

      130007937125

    • ISSN
      0485-1439, 1882-0824
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Journal Article] Acute myeloid leukemia stem cells2020

    • Author(s)
      合山 進
    • Journal Title

      Rinsho Ketsueki

      Volume: 61 Issue: 4 Pages: 336-342

    • DOI

      10.11406/rinketsu.61.336

    • NAID

      130007839377

    • ISSN
      0485-1439, 1882-0824
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] ASXL1変異を伴う血液細胞が固形腫瘍の発症、進展に及ぼす影響2021

    • Author(s)
      劉瀟瀟、北村俊雄、合山進
    • Organizer
      第25回造血器腫瘍研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 造血幹・前駆細胞におけるASXL1変異による核内構造体形成異常の解析2021

    • Author(s)
      山本圭太、合山進、浅田修平、藤野赳至、米澤太志、佐藤成、竹田玲奈、福山朋房、田中洋介、横山明彦、昆彩奈、南谷泰仁、小川誠司、北村俊雄
    • Organizer
      第25回造血器腫瘍研究会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Mutant ASXL1 induces expansion of hematopoietic stem cells through activation of Akt/mTOR pathway2020

    • Author(s)
      藤野赳至、合山進、Yuki Sugiura、井上大地、浅田修平、Satoshi Yamasaki、Akiko Matsumoto、Kiyoshi Yamaguchi、土屋秋穂、四方紫織、佐藤成、Hironobu Morinaga、福山朋房、田中洋介、福島剛、竹田玲奈、山本圭太、本田浩章、Emi K. Nishimura、古川洋一、Tatsuhiro Shibata、Omar Abdel-Wahab、末松誠、北村俊雄
    • Organizer
      ISEH 2020 Virtual Scientific Meeting
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Epigenetic Regulator ASXL1 Promotes Paraspeckle Formation through C-terminal Intrinsically Disordered Region in Hematopoietic Cells2020

    • Author(s)
      山本圭太、合山進、北村俊雄
    • Organizer
      ISEH 2020 Virtual Scientific Meeting
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Clonal Hematopoiesis Associated with Mutant ASXL1 Accelerates Atherosclerosis in Mice2020

    • Author(s)
      佐藤成、合山進、浅田修平、藤野赳至、劉瀟瀟、竹田玲奈、山本圭太、米澤大志、北村俊雄
    • Organizer
      第82回日本血液学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report

URL: 

Published: 2019-07-04   Modified: 2022-01-27  

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