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Establishment of analysis method for spatiotemporal control of interstitial remodeling

Research Project

Project/Area Number 19K22563
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

Kikuchi Akira  大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10204827)

Project Period (FY) 2019-06-28 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
KeywordsWnt5a / 炎症 / 大腸腫瘍 / 1細胞シーケンス / 線維芽細胞 / 微小環境 / 大腸がん / モデルマウス / 1細胞RNAシーケンス / 発がんモデル / AOM / DSS / 間質リモデリング / Wnt / 腫瘍 / 細胞生物学
Outline of Research at the Start

間質は組織幹細胞の恒常性維持と適切な増殖・分化に必要であり、炎症や腫瘍形成時には病態を増悪する要因となる。しかし、複数種存在する線維芽細胞サブセットの空間分布を決定する遺伝子発現パターンは不明である。本研究では線維芽細胞に着目し、病態形成に伴う間質リモデリングの経時的・空間的な変化を1細胞RNAシーケンス解析等を用いて複合的に解析する方法論を確立する。本研究を遂行することにより、マウス発がんモデル、数理モデル、イメージング技術を有機的に結びつけ、病態を引き起こす間質リモデリングの時空間的制御の解析法を提案する。

Outline of Final Research Achievements

While mesenchymal tissues are essential for the maintenance of homeostasis of tissue-specific stem cells, it also promotes the aggressiveness of tumorigenesis and inflammation. In addition, spatial localization of fibroblasts is important for the maintenance of stemness. We found that Wnt5a is expressed in fibroblasts beneath of the ulcerative legions in the colon, and the fibroblasts do not express typical markers of activated fibroblasts. In this study, using AOM/DSS-induced inflammatory colon cancer mouse model, we identified new type of fibroblasts which express Wnt5a by the combination of single cell RNA sequence and imaging technology. The fibroblasts were localized to the lesion surrounding tumors and knockout of Wnt5a decreased numbers of the different set of fibroblasts, as well as the reduction of numbers and sizes of tumors. The results suggest that spatial and temporal regulation of remodeling of inflammatory cells is important for the tumorigenesis based on inflammation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

近年、1細胞RNAシーケンス法によって様々な臓器を構成する細胞のサブセットが次々と報告されており、今後これらをリファレンスとして各種疾患発症メカニズムを理解する情報科学的研究が加速すると考えられる。本研究では、炎症誘導性大腸がんをモデルとして、1細胞シーケンス解析とイメージング技術を有機的に結びつけて、Wnt5a発現線維芽細胞を同定し、Wnt5aの発現低下により他の線維芽細胞群の増殖が抑制され、大腸腫瘍形成が阻害されることを明らかにした。この成果により、病態を引き起こす間質リモデリングの時空間的制御の解析法の一端が確立したことから、学術的意義が大きい。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (32 results)

All 2021 2020 2019 Other

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 4 results) Presentation (23 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 5 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] ARL4C is associated with initiation and progression of lung adenocarcinoma and represents a therapeutic target2020

    • Author(s)
      Kimura Kenji、Matsumoto Shinji、Harada Takeshi、Morii Eiichi、Nagatomo Izumi、Shintani Yasushi、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Cancer Science

      Volume: 111 Issue: 3 Pages: 951-961

    • DOI

      10.1111/cas.14303

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Palmitoylated CKAP4 regulates mitochondrial functions through an interaction with VDAC2 at ER?mitochondria contact sites2020

    • Author(s)
      Harada Takeshi、Sada Ryota、Osugi Yoshito、Matsumoto Shinji、Matsuda Tomoki、Hayashi-Nishino Mitsuko、Nagai Takeharu、Harada Akihiro、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 133 Issue: 21

    • DOI

      10.1242/jcs.249045

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dynamic palmitoylation controls the microdomain localization of the DKK1 receptors CKAP4 and LRP62019

    • Author(s)
      Sada Ryota、Kimura Hirokazu、Fukata Yuko、Fukata Masaki、Yamamoto Hideki、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 12 Issue: 608 Pages: 9519-9519

    • DOI

      10.1126/scisignal.aat9519

    • Related Report
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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] CKAP4 Regulates Cell Migration via the Interaction with and Recycling of Integrin.2019

    • Author(s)
      Osugi, Y., Fumoto, K., Kikuchi, A.
    • Journal Title

      Molecular and Cellular Biology

      Volume: 39(16) Issue: 16

    • DOI

      10.1128/mcb.00073-19

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mark1 regulates distal airspace expansion through type I pneumocyte flattening in lung development2019

    • Author(s)
      Fumoto Katsumi、Takigawa-Imamura Hisako、Sumiyama Kenta、Yoshimura Shige H.、Maehara Natsumi、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Journal of Cell Science

      Volume: 132 Issue: 24

    • DOI

      10.1242/jcs.235556

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    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] GREB1 induced by Wnt signaling promotes development of hepatoblastoma by suppressing TGFβ signaling.2019

    • Author(s)
      Matsumoto S, Yamamichi T, Shinzawa K, Kasahara Y, Nojima S, Kodama T, Obika S, Takehara T, Morii E, Okuyama H, Kikuchi A.
    • Journal Title

      Nature Communications

      Volume: 28 Issue: 1 Pages: 3882-3882

    • DOI

      10.1038/s41467-019-11533-x

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CKAP4, a DKK1 Receptor, Is a Biomarker in Exosomes Derived from Pancreatic Cancer and a Molecular Target for Therapy2019

    • Author(s)
      Kimura Hirokazu、Yamamoto Hideki、Harada Takeshi、Fumoto Katsumi、Osugi Yoshihito、Sada Ryota、Maehara Natsumi、Hikita Hayato、Mori Soichiro、Eguchi Hidetoshi、Ikawa Masahito、Takehara Tetsuo、Kikuchi Akira
    • Journal Title

      Clinical Cancer Research

      Volume: 25 Issue: 6 Pages: 1936-1947

    • DOI

      10.1158/1078-0432.ccr-18-2124

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    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 上皮形態形成研究を基盤とした新規抗がん剤開発2021

    • Author(s)
      菊池 章
    • Organizer
      第51回日本膵臓学会大会
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    • Invited
  • [Presentation] アネキシンA2によるDKK1受容体CKAP4の細胞膜への輸送制御2020

    • Author(s)
      山本 英樹, 佐田 遼太, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 肝細胞がんにおけるWnt標的遺伝子GREB1の発現と細胞増殖制御2020

    • Author(s)
      瀬田 みなみ, 松本 真司, 福本 巧, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] The Dickkopf1 and FOXM1 positive feedback loop is associated with tumor growth of pancreatic and esophageal cancer2020

    • Author(s)
      佐田 遼太, 高田 直季, 木村 公一, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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  • [Presentation] サンドイッチELISA法を用いた肺がん患者における血清CKAP4タンパク濃度の測定2020

    • Author(s)
      名越 章裕, 佐田 遼太, 木村 公一, 山本 英樹, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 悪性黒色腫におけるGREB1 isoform 4の発現機構解析と治療への応用2020

    • Author(s)
      新沢 康英, 松本 真司, 種村 篤, 藤本 学, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] パルミトイル化CKAP4はVDAC2を介してミトコンドリア機能を制御する2020

    • Author(s)
      原田 武志, 佐田 遼太, 大杉 祥仁, 松本 真司, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Wntシグナル標的遺伝子GREB1によるTGFβシグナルの抑制を介した肝芽腫形成の制御2020

    • Author(s)
      松本 真司, 山道 拓, 新沢 康英, 奥山 宏臣, 菊池 章
    • Organizer
      第93回日本生化学会大会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] Wnt signaling and molecular target therapy2020

    • Author(s)
      Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Wnt5a signaling and Colitis-associated tumor formation 菊池 章2020

    • Author(s)
      Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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    • Invited
  • [Presentation] Recruitment of KRAS downstream target ARL4C to memblane protrusions accelerates pancreatic cancer cell invasion2020

    • Author(s)
      Akikazu Harada, Shinji Matsumoto, Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] DKK1-CKAP4 signaling is associated with poor prognosis of HCC and CKAP4 might represent a novel therapeutic target.2020

    • Author(s)
      Kosuke Iguchi, Hidetoshi Gon, Hirokazu Kimura, Shinji Matsumoto, Takumi Fukumoto, Akira Kikuchi
    • Organizer
      第79回日本癌学会学術総会
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      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] The Novel Target Molecule of Wnt/Beta-Catenin Signaling and Cancer2019

    • Author(s)
      Kikuchi, A.
    • Organizer
      Wnt Signaling (Gordon Conference)
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] 二つの受容体LRP6とCKAP4を介するDKK1シグナルによる細胞機能制御2019

    • Author(s)
      菊池章、佐田遼太、木村公一、山本英樹
    • Organizer
      第71回日本細胞生物学会大会 合同年次大会・第19回日本蛋白質科学会年会.
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    • Invited
  • [Presentation] オルガノイドと数理モデルで迫る形態形成の仕組み2019

    • Author(s)
      麓勝己、今村寿子、隅山健太、吉村成弘、菊池章
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 肝腫瘍に対するARL4Cを標的としたアンチセンス核酸を用いた新規がん治療法の開発.2019

    • Author(s)
      原田武志、松本真司、廣田傑、木村公一、藤井慎介、菊池章
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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  • [Presentation] 新規Wntシグナル標的遺伝子によるTGFβシグナルの抑制を介した肝芽腫形成の制御2019

    • Author(s)
      松本真司、山道拓、新沢康英、奥山宏臣、菊池章
    • Organizer
      第92回日本生化学会大会
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  • [Presentation] WntシグナルはTGFβシグナルを抑制することにより肝芽腫の腫瘍形成を促進する2019

    • Author(s)
      山道 拓、松本 真司、奥山 宏臣、菊池 章
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] 膵癌細胞の腫瘍浸潤におけるArl4c-IQGAP1の相互作用2019

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      原田 昭和、松本 真司、菊池 章
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] Arl4cを標的とした新規肺腺癌治療薬の開発2019

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      木村 賢二、松本 真司、新谷 康、菊池 章
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
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  • [Presentation] DKK1受容体CKAP4のパルミチン酸化を介したシグナル制御機構2019

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      佐田 遼太、木村 公一、山本 英樹、菊池 章
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] Wnt/β-cateninシグナルの新規標的遺伝子GREB1は、TGFβシグナルの抑制を介して肝芽種形成を促進する2019

    • Author(s)
      新沢 康英、松本 真司、山道 拓、笠原 勇矢、野島 聡、小玉 尚宏、小比賀 聡、竹原 徹郎、森井 英一、奥山 宏臣、菊池 章
    • Organizer
      第42回日本分子生物学会年会
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  • [Presentation] DKK1-CKAP4シグナルと転写因子FOXM1のpositive feedback loop形成機構2019

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      高田 直季、木村 公一、菊池 章
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  • [Remarks] 大阪大学医学系研究科分子病態生化学

    • URL

      https://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/

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  • [Remarks] 大阪大学医学系研究科分子病態生化学

    • URL

      http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molbiobc/

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Published: 2019-07-04   Modified: 2022-01-27  

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