Functional analysis of intratumoral platelets: a novel regulator of tumor immune microenvironment

• Project/Area Number: 19K22572
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 50:Oncology and related fields
• Research Institution: Japanese Foundation for Cancer Research
• Principal Investigator: TAKAGI Satoshi 公益財団法人がん研究会, がん化学療法センター 基礎研究部, 研究員 (20582240)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2021-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2020)
• Budget Amount: ¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000); Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000); Fiscal Year 2019: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
• Keywords: 腫瘍微小環境 / 血小板 / PDPN / がん微小環境 / 免疫チェックポイント阻害剤 / ICI / 腫瘍免疫 / 免疫チェックポイント

Outline of Research at the Start

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)は、進行がんにも劇的な抗腫瘍効果をもたらす一方で効果が期待される患者は限定的であり、治療応答性の規定因子の解明が喫緊の課題である。申請者は、あるがん腫では腫瘍内部に血小板が侵入し、がん細胞の増殖や上皮間葉転換などに寄与することを報告してきた。本研究では、腫瘍内血小板ががん免疫微小環境に与える影響を解析し、ICI治療効果との相関性の有無などについて解析する。本研究遂行により、これまでほとんど注目されてこなかった腫瘍内血小板によるがん免疫微小環境の制御機構が解明され、その制御原理に基づく新規がん治療法の開発が期待される。

Outline of Final Research Achievements

The aim of this study is to clarify the role of platelets in tumor microenvironment and to identify the key molecules and pathways for the anti-tumor immune that can improve the therapeutic response to immune checkpoint inhibitors. As a result, we found that expression of the platelet-activating molecule PDPN in cancer cells alters the ratio of immune cells in the tumor microenvironment and causes changes in the expression of chemokines that contribute to immune cell invasion. These results suggest that regulation of the chemokines might improve the anti-tumor immune response.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

血小板は、核こそないもののRNAを豊富に内包し、エクソソーム様小胞の放出と吸収を行うなど、止血応答のみならず生理的に多様な役割を持つ機能性膜分子である一方で、その小ささ故に解析が困難であることなどの理由から、腫瘍微小環境における役割は不明なままであった。本研究の遂行により、腫瘍内部の血小板が腫瘍微小環境を制御するその機序の一端を解明することができ、将来的には、免疫チェックポイント阻害剤の治療応答性の改善にも繋がり得る成果を提示することができた。

Research Products

• [Journal Article] Gilteritinib overcomes lorlatinib resistance in ALK-rearranged cancer (2021)
  • Author(s): Mizuta Hayato、Okada Koutaroh、Araki Mitsugu、Adachi Jun、Takemoto Ai、Kutkowska Justyna、Maruyama Kohei、Friboulet Luc、Katayama Kazuhiro、Ma Biao、Sasakura Yoko、Sagae Yukari、Kukimoto-Niino Mutsuko、Shirouzu Mikako、Takagi Satoshi、Simizu Siro、Nishio Makoto、Okuno Yasushi、Fujita Naoya、Katayama Ryohei, et al
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 1261-1261
  • DOI: 10.1038/s41467-021-21396-w
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Novel knock-in mouse model for the evaluation of the therapeutic efficacy and toxicity of human podoplanin-targeting agents. (2021)
  • Author(s): Ukaji T, Takemoto A, Shibata H, Kakino M, Takagi S, Katayama R, Fujita N
  • Journal Title: Cancer Science Volume: In press Issue: 6 Pages: 2299-2313
  • DOI: 10.1111/cas.14891
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Microsecond-timescale MD simulation of EGFR minor mutation predicts the structural flexibility of EGFR kinase core that reflects EGFR inhibitor sensitivity (2021)
  • Author(s): Yoshizawa Takahiro、Uchibori Ken、Araki Mitsugu、Matsumoto Shigeyuki、Ma Biao、Kanada Ryo、Seto Yosuke、Oh-hara Tomoko、Koike Sumie、Ariyasu Ryo、Kitazono Satoru、Ninomiya Hironori、Takeuchi Kengo、Yanagitani Noriko、Takagi Satoshi、Kishi Kazuma、Fujita Naoya、Okuno Yasushi、Nishio Makoto、Katayama Ryohei
  • Journal Title: npj Precision Oncology Volume: 5 Issue: 1 Pages: 32-32
  • DOI: 10.1038/s41698-021-00170-7
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Podoplanin enhances tumor progression by modulating the tumor immune microenvironment (2020)
  • Author(s): 高木聡、小池清恵、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 小池清恵、高木聡、藤田直也、片山量平 (2020)
  • Author(s): Platelet-osteosarcoma cell interactions promote tumor cell invasion via lysophosphatidic acid secretion from platelets
  • Organizer: 第79回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 骨肉腫細胞が誘導する血小板活性化はリゾホスファチジン酸分泌を介して浸潤能亢進に寄与する (2020)
  • Author(s): 高木聡、小池清恵、藤田直也、片山量平
  • Organizer: 第24回日本がん分子標的治療学会学術集会
• [Presentation] 血小板活性化因子Podoplaninを介した腫瘍細胞社会ダイバーシティーの理解と制御 (2020)
  • Author(s): 高木聡、片山量平、竹本愛、藤田直也
  • Organizer: 第43回日本分子生物学会年会
• [Presentation] Development of a humanized anti-podoplanin antibody inhibiting tumor-dependent platelet activation. (2019)
  • Author(s): Takemoto A, Gyobu N, Kakino M, Fujihara S, Goda N, Maeda J, Takami M, Ukaji T, Takagi S, Katayama R, Tsuji-Takayama K, Ichihara K, Nakayama S, Ohsugi Y, Fujita N.
  • Organizer: The 24th JFCR-ISCC Symposium
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 血小板活性化因子Podoplaninが作り出すがん免疫逃避環境の解析 (2019)
  • Author(s): 古賀美菜穂, 小池清恵, 藤田直也, 竹本愛, 片山量平, 高木聡,
  • Organizer: 第42回日本分子生物学会年会
• [Presentation] ポドプラニンを介した腫瘍免疫微小環境の制御 (2019)
  • Author(s): 高木聡, 小池清恵, 藤田直也, 片山量平
  • Organizer: 第78回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 血小板活性化因子PDPNを介した腫瘍免疫微小環境の制御 (2019)
  • Author(s): 高木聡, 小池清恵, 藤田直也, 片山量平
  • Organizer: 第23回日本がん分子標的治療学会