The regulation of cancer recurrence by the construction of immunosurveilance targeing cell cycle withdrawal/reentry cancer cell

• Project/Area Number: 19K22662
• Research Category: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Review Section: Medium-sized Section 55:Surgery of the organs maintaining homeostasis and related fields
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: ONISHI Hideya 九州大学, 医学研究院, 准教授 (30553276)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 雅史 九州大学, 医学研究院, 教授 (30372741) ; 三好 圭 九州大学, 大学病院, 助教 (70755272) ; 山崎 章生 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (80404440) ; 永井 俊太郎 九州大学, 大学病院, 助教 (90755240)
• Project Period (FY): 2019-06-28 – 2022-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2021)
• Budget Amount: ¥6,370,000 (Direct Cost: ¥4,900,000、Indirect Cost: ¥1,470,000); Fiscal Year 2021: ¥2,730,000 (Direct Cost: ¥2,100,000、Indirect Cost: ¥630,000); Fiscal Year 2020: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000); Fiscal Year 2019: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
• Keywords: 細胞周期離脱癌 / 細胞周期再進入癌 / 免疫監視機構構築 / G0/G1アレスト / 癌休眠 / Hedgehog signal / PTPN3 / C4orf47 / 癌悪性形質 / 低酸素環境 / 癌微小環境 / 増殖 / 浸潤 / 新規癌治療法開発 / 細胞周期 / 細胞周期離脱 / 細胞周期再進入 / 免疫監視構築 / 免疫治療 / 癌再発 / Hedgehogシグナル / cell cycle離脱 / cell cycle再進入 / 癌抗原 / 膵癌 / 癌再発制御 / 癌抗原認識他家細胞傷害性Tリンパ球

Outline of Research at the Start

長期間完全寛解後に再発する症例が存在するということは、G0癌細胞や細胞周期再進入癌細胞の抗原性が低下し、免疫監視機構が不十分だからである、と我々は概念的に理解している。本研究では、この概念を機序解析可能な細胞周期離脱(G0)癌/再進入癌モデルを作成して科学的に立証する。即ち、細胞周期離脱(G0)癌/再進入癌に特異的な癌抗原を同定し細胞性免疫を惹起し、免疫監視機構を構築することによる「癌再発制御」の可能性を検証する。本研究成果は、癌腫横断的・包括的な根治切除術後の再発予防治療開発に大きく寄与する。

Outline of Final Research Achievements

The comprehensive analysis of the cell cycle withdrawal/reentry cancer cell inducing gene was performed and 3 genes were identified. GLI2 was involved with cyclinD1 expression. PTPN3 contributed to the phosphorylation of tyrosine kinase by the upregulation of CACNA1G expression that is calcium ion channel. C4orf47 contributed to the cell dormancy through G0/G1 arrest.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

GLI2遺伝子がcyclinD1発現に関与すること、PTPN3がカルシウムチャネルCACNA1G発現を介してチロシンキナーゼリン酸化に関与すること、およびC4orf47がG0/G1アレストに関与し細胞休眠に関与することを新たに見出した。この3遺伝子は細胞周期離脱癌(G0癌)/細胞周期再進入癌の誘導遺伝子と考えられ、癌再発制御への研究の足掛かりになると考える。

Research Products

• [Journal Article] Cancer therapy that targets the HEDGEHOG signaling pathway considering the cancer microenvironment (2022)
  • Author(s): Onishi H, Nakamura K, Yanai K, Nagai S, Nakayama K, Oyama Y, Fujimura A, Ozono K, Yamasaki A
  • Journal Title: Oncol Rep Volume: 47(5) Issue: 5 Pages: 93-93
  • DOI: 10.3892/or.2022.8304
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] GLI2 but not GLI1/GLI3 plays a central role in the induction of malignant phenotype of gallbladder cancer (2021)
  • Author(s): Ichimiya Shu、Onishi Hideya、Nagao Shinjiro、Koga Satoko、Sakihama Kukiko、Nakayama Kazunori、Fujimura Akiko、Oyama Yasuhiro、Imaizumi Akira、Oda Yoshinao、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Oncology Reports Volume: 45 Issue: 3 Pages: 997-1010
  • DOI: 10.3892/or.2021.7947
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Establishment and characterization of a primary cell culture derived from external auditory canal squamous cell carcinoma (2021)
  • Author(s): Yuki Sekino, Akira Imaizumi, Noritaka Komune, Mayumi Ono, Kuniaki Sato, Shogo Masuda, Akiko Fujimura, Kensuke Koike, Takahiro Hongo, Ryutaro Uchi, Hideya Onishi, Takashi Nakagawa
  • Journal Title: FEBS open Bio Volume: 11 Issue: 8 Pages: 2211-2224
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13225
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] PTPN3 is a potential target for a new cancer immunotherapy that has a dual effect of T cell activation and direct cancer inhibition in lung neuroendocrine tumor (2021)
  • Author(s): Koga S, Onishi H, Masuda S, Fujimura A, Ichimiya S, Nakayama K, Imaizumi A, Nishiyama K, Kojima M, Miyoshi K, Nakamura K, Umebayashi M, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: Transl Oncol Volume: 14(9) Issue: 9 Pages: 101152-101152
  • DOI: 10.1016/j.tranon.2021.101152
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] TrkB/BDNF signaling could be a new therapeutic target for pancreatic cancer (2021)
  • Author(s): Oyama Y, Nagao S, Na L, Yanai K, Umebayashi M, Nakamura K, Nagai S, Fujimura A, Nakayama K, Morisaki T, Onishi H
  • Journal Title: Anticancer Res Volume: 41(8) Issue: 8 Pages: 4047-4052
  • DOI: 10.21873/anticanres.15205
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] FAM115C could be a novel tumor suppressor associated with prolonged survival in pancreatic cancer patients (2020)
  • Author(s): Saeki Kiyoshi、Onishi Hideya、Koga Satoko、Ichimiya Shu、Nakayama Kazunori、Oyama Yasuhiro、Kawamoto Makoto、Sakihama Kukiko、Yamamoto Takeo、Matsuda Ryota、Miyasaka Yoshihiro、Nakamura Masafumi、Oda Yoshinao
  • Journal Title: Journal of Cancer Volume: 11 Issue: 8 Pages: 2289-2302
  • DOI: 10.7150/jca.38399
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intranodal Administration of Neoantigen Peptide-loaded Dendritic Cell Vaccine Elicits Epitope-specific T Cell Responses and Clinical Effects in a Patient with Chemorefractory Ovarian Cancer with Malignant Ascites (2020)
  • Author(s): Morisaki Takashi、Hikichi Tetsuro、Onishi Hideya、Morisaki Takafumi、Kubo Makoto、Hirano Tatsuya、Yoshimura Sachiko、Kiyotani Kazuma、Nakamura Yusuke
  • Journal Title: Immunological Investigations Volume: 13 Issue: 5 Pages: 1-18
  • DOI: 10.1080/08820139.2020.1778721
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] NFκB and TGFβ contribute to the expression of PTPN3 in activated human lymphocytes (2020)
  • Author(s): Nakayama Kazunori、Onishi Hideya、Fujimura Akiko、Imaizumi Akira、Kawamoto Makoto、Oyama Yasuhiro、Ichimiya Shu、Koga Satoko、Fujimoto Yuichi、Nakashima Kinichi、Nakamura Masafumi
  • Journal Title: Cellular Immunology Volume: 358 Pages: 104237-104237
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2020.104237
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Patched 1-interacting Peptide Represses Fibrosis in Pancreatic Cancer to Augment the Effectiveness of Immunotherapy. (2019)
  • Author(s): Oyama Y, Onishi H, Koga S, Murahashi M, Ichimiya S, Nakayama K, Fujimura A, Kawamoto M, Imaizumi A, Umebayashi M, Ohuchida K, Morisaki T, Nakamura M
  • Journal Title: J immunother Volume: In press Issue: 4 Pages: 121-133
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000305
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pancreatic juice exosomal microRNAs as biomarkers for detection of pancreatic ductal adenocarcinoma (2019)
  • Author(s): Nakamura S, Sadakari Y, Ohtsuka T, Okayama T, Nakashima Y, Gotoh Y, Saeki K, Mori Y, Nakata K, Miyasaka Y, Onishi H, Oda Y, Goggins M, Nakamura M.
  • Journal Title: Ann Surg Oncol Volume: 印刷中 Issue: 7 Pages: 2104-11
  • DOI: 10.1245/s10434-019-07269-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PTPN3 expressed in activated T lymphocytes is a candidate for a non-antibody type immune checkpoint inhibitor. (2019)
  • Author(s): Fujimura A, Nakayama K, Imaizumi A, Kawamoto M, Oyama Y, Ichimiya S, Umebayashi M, Koya N, Morisaki T, Nakagawa T, Onishi H
  • Journal Title: Cancer Immunol Immunother Volume: 68(10) Issue: 10 Pages: 1649-60
  • DOI: 10.1007/s00262-019-02403-y
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 頭頚部癌に対する抗 PD-1 抗体薬治療における PTPN3 阻害治療併用効果の検証 (2021)
  • Author(s): 益田 昌吾、古賀 智子、岩本 直也、長尾 晋次郎、那 琳、森崎 晋史、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境で発現・活性化が亢進するシグナル系、新規分子を標的とした胸部悪性腫瘍に対する新規治療法開発 (2021)
  • Author(s): 中村 勝也、大西 秀哉、古賀 智子、永井 俊太郎、山崎 章生、大薗 慶吾、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 胆嚢癌の新規治療法開発のための胆嚢癌における MAML3 の生物学的意義解析 (2021)
  • Author(s): 那 琳、大西 秀哉、一宮 脩、岩本 直也、長尾 晋次郎、益田 昌吾、森崎 晋史、古賀 智子 、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] ネオアンチゲンペプチドパルス樹状細胞由来エクソソームによるネオアンチゲン特異的免疫反応誘導の可能性 (2021)
  • Author(s): 森崎 晋史、森崎 隆、吉村 祥子、大西 秀哉
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] C4orf47 は低酸素環境における膵癌の dormancy（休眠）に関与する (2021)
  • Author(s): 長尾 晋次郎、大西 秀哉、川元 真、岩本 直也、森崎 晋史、益田 昌吾、古賀 智子、今泉 晃、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素 PTPN3 を標的とした肺神経内分泌腫瘍に対する新規癌免疫治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、岩本 直也、長尾 晋次郎、益田 昌吾、中村 雅史
  • Organizer: 第34回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療 の開発 (2021)
  • Author(s): 中村 勝也、大西 秀哉、古賀 智子、永井 俊太郎、山崎 章生、大薗 慶吾、中村 雅史
  • Organizer: 第59回 日本癌治療学会
• [Presentation] Development of a new treatment targeting PTPN3 for the control of lung neuroendocrine tumor (2021)
  • Author(s): 中村勝也、古賀智子、大西秀哉
  • Organizer: 第80回 日本癌学会
• [Presentation] 難治性固形癌に対する包括的癌治療開発を目指した、膵癌・胆嚢癌におけるMAML3の生物学的意義解析 (2021)
  • Author(s): 大西秀哉、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第76回日本消化器外科学会
• [Presentation] 新規免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする新たな癌免疫治療の可能性 (2021)
  • Author(s): 益田昌吾、古賀 智子、 中山 和典、 長尾 晋次郎、 一宮 脩、 藤村 晶子、 大西 秀哉
  • Organizer: 第42回癌免疫外科研究会
• [Presentation] GLI2-Hhシグナル経路は胆嚢癌の新規治療標的となり得る (2021)
  • Author(s): 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、古賀 智子、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 低酸素環境を考慮した固形癌包括的治療を目指した癌病態解析 (2021)
  • Author(s): 大西秀哉、山崎章生、永井俊太郎、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規膵癌治療法開発のための膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2021)
  • Author(s): 長尾晋次郎、大西秀哉、古賀 智子、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 新規癌免疫治療開発を目指したリンパ球のPTPN3発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 中山和典、古賀智子、大西秀哉、長尾晋次郎、中村 雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規膵癌治療開発（第2報） (2021)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第121回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2021)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、那 琳、一宮 脩、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 2020 九州外科学会
• [Presentation] リンパ球のPTPN3発現制御機構の解析 (2021)
  • Author(s): 中山 和典、大西 秀哉、川元 真、大山 康博、一宮 脩、古賀 智子、長尾 晋次郎、中村 雅史
  • Organizer: 2021 九州外科学会
• [Presentation] PTPN3発現抑制活性化リンパ球による膵癌に対する免疫治療効果増強の検討 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、古賀智子、一宮脩、中山和典、大山康博、山崎章生、中村雅史
  • Organizer: 第75回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素(PTPN3)は新規膵癌治療法の標的となりうる (2020)
  • Author(s): 山崎章生、大西秀哉、梁井公輔、森崎 隆、中村雅史
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] 膵癌におけるTrkB/BDNFシグナルの生物学的意義解析 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、大山康博、那 琳、益田昌吾、長尾晋次郎、古賀智子、一宮 脩、藤岡 寛、中山和典、森崎 隆
  • Organizer: 第24回バイオ治療法研究会
• [Presentation] Hedgehog(Hh) シグナルの転写因子GLI2は胆嚢癌の悪性形質誘導を促進する (2020)
  • Author(s): 一宮 脩、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3阻害治療開発を見据えた低酸素環境における癌腫・リンパ球の形質変化の網羅的解析 (2020)
  • Author(s): 益田 昌吾、古賀 智子、中山 和典、長尾 晋次郎、一宮 脩、藤村 晶子、大西 秀哉
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 低酸素環境を考慮した膵癌におけるC4orf47の生物学的意義の解析 (2020)
  • Author(s): 長尾 晋次郎、大西 秀哉、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀 智子、大西 秀哉、益田 昌吾、長尾 晋次郎、一宮 脩、 藤岡 寛、中山 和典、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 新規免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする癌治療の可能性 (2020)
  • Author(s): 藤村 晶子、益田 昌吾、古賀 智子、一宮 脩、中山 和典、 大山 康博、今泉 晃、森崎 隆、大西 秀哉
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規免疫治療の開発：リンパ球におけるCD3-PTPN3活性化経路解析 (2020)
  • Author(s): 中山 和典、大西 秀哉、長尾 晋次郎、益田 昌吾、那 琳、 古賀 智子、一宮 脩、中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 癌で発現するFAM115cの予後予測バイオマーカーとしての意義 (2020)
  • Author(s): 山崎 章生、大西 秀哉、古賀 智子、中山 和典、一宮 脩、 中村 雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 神経栄養因子受容体TrkBは肺癌の治療標的となり得る (2020)
  • Author(s): 中村 勝也、大西秀哉、内山明彦、中村雅史
  • Organizer: 第33回日本バイオセラピィ学会学術集会総会（誌上開催）
• [Presentation] 新たな免疫チェックポイント分子PTPN3を標的とする新規癌治療の創生 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、藤村晶子、中山和典、
  • Organizer: 第41回 癌免疫外科研究会
• [Presentation] チロシン脱リン酸化酵素PTPN3を標的とした新規小細胞肺癌治療の開発 (2020)
  • Author(s): 古賀智子、大西秀哉、三好圭、大山康博、中山和典、一宮 脩、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] 難治性消化器癌に対するLiprin-a4を標的とした包括的癌治療法開発 (2020)
  • Author(s): 大西秀哉、山崎章生、永井俊太郎、梁井公輔、中村雅史
  • Organizer: 第120回 日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 3 (PTPN3) could be a new therapeutic target for pancreatic cancer (2019)
  • Author(s): Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Hideya Onishi
  • Organizer: ESMO 2019
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規免疫治療の開発：リンパ球におけるPTPN3発現経路解析 (2019)
  • Author(s): 中山和典、山崎章生、一宮 脩、大山康博、藤村晶子、大西秀哉
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] Ptch1結合ペプチドによる膵癌線維化抑制による免疫治療効果増強の検証 (2019)
  • Author(s): 大山康博、大西秀哉、古賀智子、一宮 脩、中山和典、藤村晶子、藤岡 寛、山崎章生、村橋睦了、森崎 隆、中村雅史
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規非抗体型免疫チェックポイント阻害治療の開発（第２報） (2019)
  • Author(s): 藤村晶子、古賀智子、中山和典、一宮 脩、大山康博、森崎 隆、大西秀哉
  • Organizer: 第32回日本バイオセラピィ学会学術集会総会
• [Presentation] 難治性膵癌を標的とした腫瘍溶解性ウイルス療法の開発 (2019)
  • Author(s): 緒方久修、大西秀哉、谷 憲三朗
  • Organizer: JDDW（日本消化器学会週間）
• [Presentation] Ptch1 結合ペプチドによる膵癌に対する抗PD-1抗体奏効率向上の可能性 (2019)
  • Author(s): 村橋 睦了、大山康博、大西秀哉、一宮 脩、中山和典、藤村晶子、川元 真、山崎章生、村橋睦了、中村雅史
  • Organizer: 第11回日本血液疾患免疫治療法学会学術集会
• [Presentation] 固形癌におけるPTPN3の生物学的意義解析 (2019)
  • Author(s): Hideya Onishi, Akio Yamasaki, Satoko Koga, Shu Ichimiya, Kazunori Nakayama, Akiko Fujimura, Yasuhiro Oyama, Yutaka Fujioka, Masafumi Nakamura
  • Organizer: 第57回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] PTPN3を標的とした新規非抗体型免疫チェックポイント阻害治療の開発 (2019)
  • Author(s): 藤村晶子、中山和典、一宮 脩、大山康博、川元 真、森崎 隆、大西秀哉
  • Organizer: 第40回 癌免疫外科研究会
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 先端医療医学部門 腫瘍制御学分野
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 腫瘍制御学分野 ホームページ
  • URL: http://www.tumor.med.kyushu-u.ac.jp/