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ヒトES細胞をソースにした、変形性関節症治療に特化した細胞製剤の開発

Research Project

Project/Area Number 19K22677
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 56:Surgery related to the biological and sensory functions and related fields
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

齋藤 琢  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 河田 学  東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (10803174)
森 大典  東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (60835354)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2021-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2019)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,250,000 (Direct Cost: ¥2,500,000、Indirect Cost: ¥750,000)
Keywords整形外科学 / 細胞製剤
Outline of Research at the Start

変形性関節症は加齢とともに軟骨がすり減り、関節全体が変形して痛みを来す疾患ですが、薬を使っても痛みを抑えることが難しい場合も多くみられます。脂肪などから培養した幹細胞を関節に注射することで痛みが長期間抑えられることが分かってきましたが、この治療法は費用が高くなることが問題となっています。本研究は、培養細胞技術や変形性関節症のモデルマウスも駆使して、ヒト多能性幹細胞から治療効果の高い細胞を分化誘導する方法を開発することを目指します。

Outline of Annual Research Achievements

関節の組織幹細胞のルーツを辿る発生学的アプローチ、および各種間葉系幹細胞の発現プロファイル比較を行った。(1)レーザーマイクロダイセクションを用いて、関節発生過程における微小発現解析を行った。特に、Transforming Growth Factor-β(TGF-β)、nuclear factor-kappa B(NF-κB)が関節表層付近で段階的に活性化されることを突き止めた。これらの知見を基に、いくつかの表面抗原を手掛かりにフローサイトメトリーによるを進めている。間葉系幹細胞の比較については、現在、滑膜・骨髄・脂肪由来の3種類の間葉系幹細胞の収集を進めており、一部はRNAシーケンスに提出し発現解析を行っている。滑膜に存在する組織幹細胞は関節形成に寄与した幹細胞と同じルーツを持つと考えられる。またこれらの細胞と申請者らが開発した、二種類の化合物によるヒト多能性幹細胞から軟骨前駆細胞への分化誘導法(2-compounds法)の経時的データと照合し、Wnt, TGF-β, Notch, NF-κB, fibroblast growth factor (FGF)、副甲状腺ホルモン(PTH)/副甲状腺ホルモン関連タンパク(PTHrP)など、軟骨制御における主要シグナルの活性の違いについて詳細に検討している。また複数のヒト多能性幹細胞をベースに2-compounds法に修正を加える検討を行っており、その成果についても今後多角的に検証を行う。また内側半月板、内側側副靱帯を切除することで関節に不安定性を惹起させて変形性関節症を誘導するモデルマウスを用いて関節内投与実験も行い、治療効果についても検証を行う。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初計画していたことはほぼ実行できており、おおむね順調と考えられる。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画通り、詳細な分化誘導条件を詰めた上でモデルマウスを用いた検証を行う計画である。

Report

(1 results)
  • 2019 Research-status Report

Research Products

(9 results)

All 2020 2019 Other

All Journal Article Presentation Remarks

  • [Journal Article] Type 2 innate lymphoid cells inhibit the differentiation of osteoclasts and protect from ovariectomy-induced bone loss2020

    • Author(s)
      Omata Yasunori、Frech Michael、Lucas S?bastien、Primbs Tatjana、Knipfer Lisa、Wirtz Stefan、Kadono Yuho、Saito Taku、Tanaka Sakae、Sarter Kerstin、Schett Georg、Zaiss Mario M.
    • Journal Title

      Bone

      Volume: 136 Pages: 115335-115335

    • DOI

      10.1016/j.bone.2020.115335

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Hypoxia-inducible factor-1 alpha maintains mouse articular cartilage through suppression of NF-κB signaling.2020

    • Author(s)
      Okada Keita、Mori Daisuke、Makii Yuma、Nakamoto Hideki、Murahashi Yasutaka、Yano Fumiko、Chang Song Ho、Taniguchi Yuki、Kobayashi Hiroshi、Semba Hiroaki、Takeda Norihiko、Piao Wen、Hanaoka Kenjiro、Nagano Tetsuo、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 10 Pages: 5425-5425

    • DOI

      10.1038/s41598-020-62463-4

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Stepwise strategy for generating osteoblasts from human pluripotent stem cells under fully defined xeno-free conditions with small-molecule inducers.2020

    • Author(s)
      Zujur Denise、Kanke Kosuke、Onodera Shoko、Tani Shoichiro、Lai Jenny、Azuma Toshifumi、Xin Xiaonan、Lichtler Alexander C.、Rowe David W.、Saito Taku、Tanaka Sakae、Masaki Hideki、Nakauchi Hiromitsu、Chung Ung-il、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke
    • Journal Title

      Regen Ther

      Volume: 14 Pages: 19-31

    • DOI

      10.1016/j.reth.2019.12.010

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Primary culture of mouse adipose and fibrous synovial fibroblasts under normoxic and hypoxic conditions2020

    • Author(s)
      SUGIMOTO Hikaru、MURAHASHI Yasutaka、CHIJIMATSU Ryota、MIWA Satoshi、YANO Fumiko、TANAKA Sakae、SAITO Taku
    • Journal Title

      Biomed. Res.

      Volume: 41 Issue: 1 Pages: 43-51

    • DOI

      10.2220/biomedres.41.43

    • ISSN
      0388-6107, 1880-313X
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Oral administration of EP4-selective agonist KAG-308 suppresses mouse knee osteoarthritis development through reduction of chondrocyte hypertrophy and TNF secretion2019

    • Author(s)
      Murahashi Yasutaka、Yano Fumiko、Chijimatsu Ryota、Nakamoto Hideki、Maenohara Yuji、Amakawa Masahiro、Miyake Yoshihide、Yamanaka Hiroyuki、Iba Kousuke、Yamashita Toshihiko、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 9 Pages: 20329-20329

    • DOI

      10.1038/s41598-019-56861-6

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Wnt/β-catenin signaling contributes to articular cartilage homeostasis through lubricin induction in the superficial zone.2019

    • Author(s)
      Xuan Fengjun、Yano Fumiko、Mori Daisuke、Chijimatsu Ryota、Maenohara Yuji、Nakamoto Hideki、Mori Yoshifumi、Makii Yuma、Oichi Takeshi、Taketo Makoto Mark、Hojo Hironori、Ohba Shinsuke、Chung Ung-il、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • Journal Title

      Arthritis Res Ther.

      Volume: 21 Pages: 2019-2019

    • DOI

      10.1186/s13075-019-2041-5

    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 変形性関節症の分子病態と治療法開発2019

    • Author(s)
      齋藤琢
    • Organizer
      第92回日本整形外科学会学術総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] 変形性関節症の分子病態と治療法の開発2019

    • Author(s)
      齋藤琢
    • Organizer
      第68回東日本整形災害外科学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited
  • [Remarks] 東京大学医学部整形外科

    • URL

      http://www.u-tokyo-ortho.jp/

    • Related Report
      2019 Research-status Report

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Published: 2019-07-04   Modified: 2021-01-27  

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