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唾液中の可溶性マーカーに着目したIgG4関連疾患の新たな診断方法の開発

Research Project

Project/Area Number 19K22723
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 57:Oral science and related fields
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

中村 誠司  九州大学, 歯学研究院, 特任教授 (60189040)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 前原 隆  九州大学, 歯学研究院, 助教 (10637333)
森山 雅文  九州大学, 歯学研究院, 教授 (20452774)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Fiscal Year 2019: ¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
KeywordsIgG4関連疾患 / バイオマーカー / 診断 / 唾液
Outline of Research at the Start

我々のこれまでの研究ではIgG4 の過剰産生には特異なT 細胞とそれらが産生するサイトカインが関与していることを明らかにしており、それらの疾患関連分子をマーカーとして検索することは病因・病態の本質により迫ることになり、特異的で精度が高い新たな診断法の開発に繋がると期待できる。
本研究では、非侵襲性で繰り返して実施できることも検査の重要な要件であると考え、最も罹患頻度が高いのが唾液腺であること、さらには唾液腺内で産生される可溶性分子は唾液中にも検出可能であることに着目し、唾液中の可溶性マーカーを用いた新たなIgG4-RDの診断法の確立を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

IgG4関連疾患(IgG4-RD)は、唾液腺を始めとした多臓器に線維化を伴った腫瘤形成とそれに伴う機能障害を来す全身性疾患であり、本邦から提唱された新しい疾患概念である。診断には「IgG4関連疾患包括的診断基準」および「臓器特異的診断基準」が用いられており、類似疾患との鑑別のために罹患臓器の生検を推奨している。しかし、唾液腺以外の臓器では生検の実施が困難であり、診断および治療方針の決定に苦慮することが少なくない。また、再発しやすいので長期に経過を診る必要があり、そのために非侵襲性で繰り返して実施できる検査が求められている。しかし、血清IgG4値のみでは、IgG4-RD以外の多くの疾患でも高値を示すことがあり、また再発時には指標とならないことが示唆されている。現在、IgG4-RDの疾患特異的自己抗原の同定については、これまでに本邦と米国から2 つの報告がある。1 つは京都大学消化器内科の研究グループがIgG4-RD の1 つである自己免疫膵炎の患者の末梢血から免疫沈降法を用いて、ラミニン511を自己抗原として同定しており(Sci Transl Med 2018)、もう1つハーバード大学のRagon研究所が末梢血からレクチンファミリーに属するガレクチン3 を自己抗原として同定している(J Allergy Clin Immunol 2019)。しかし実際には罹患臓器別で陽性率に大きなバラツキがあり、IgG4-RD に共通もしくは高率で陽性となる自己抗原は同定されていない。そこで本研究では、最も罹患頻度が高い唾液腺からそのバイオマーカーを抽出し、新たなIgG4関連疾患の診断法の確立を目指す。
今年度は病変局所における疾患特異的なバイオマーカーを見いだすために、IgG4-RDの顎下腺病変および末梢血からB細胞(CD19陽性細胞)をセルソーターにてソーティングし、シングルセルBCR レパトア解析を行った。その結果、B 細胞のオリゴクローナルな増殖を認めたことから、自己抗原の存在が推察された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

臓器特異的抗体の抽出でき、新たなバイオマーカーに繋がる可能性が高いたため

Strategy for Future Research Activity

自己抗原同定の精度と信頼性を向上させるためには、さらに複数のアプローチや手法を組み合わせることが必要と考えており、次年度の研究ではさらに唾液腺病変および末梢血からPierceTM Protein Concentratorsを用いて抗体を抽出し、 HuProtTMプロテオームマイクロアレイにて自己抗原の候補分子を抽出する予定である

Report

(5 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • 2020 Research-status Report
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2023 2022 2021 2020 2019 2018

All Journal Article (19 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 19 results,  Open Access: 19 results) Presentation (10 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 4 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Expansion of CD4+ cytotoxic T lymphocytes with specific gene expression patterns may contribute to suppression of tumor immunity in oral squamous cell carcinoma: single-cell analysis and in vitro experiments2023

    • Author(s)
      Chen Hu、Sameshima Junsei、Yokomizo Shiho、Sueyoshi Tomoki、Nagano Haruki、Miyahara Yuka、Sakamoto Taiki、Fujii Shinsuke、Kiyoshima Tamotsu、Guy Thomas、Nakamura Seiji、Moriyama Masafumi、Kaneko Naoki、Kawano Shintaro
    • Journal Title

      Frontiers in Immunology

      Volume: 14 Pages: 1305783-1305783

    • DOI

      10.3389/fimmu.2023.1305783

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Extrafollicular IgD?CD27?CXCR5?CD11c? DN3 B cells infiltrate inflamed tissues in autoimmune fibrosis and in severe COVID-192023

    • Author(s)
      Allard-Chamard H、Kaneko N、Bertocchi A、Sun N、Boucau J、Kuo H、Farmer JR.、Perugino C、Mahajan VS.、Murphy SJ.H.、Premo K、Diefenbach T、Ghebremichael M、Yuen G、Kotta A、Akman Z、Lichterfeld M、Walker BD.、Yu XG.、Moriyama M、Maehara T、Nakamura S、Stone JH.、Padera RF.、Pillai S
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 42 Issue: 6 Pages: 112630-112630

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.112630

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Id4 modulates salivary gland homeostasis and its expression is downregulated in IgG4-related disease via miR-486-5p2023

    • Author(s)
      1.Hayashi Y, Kimura S, Yano E, Yoshimoto S, Saeki A, Yasukochi A, Hatakeyama Y, Moriyama M, Nakamura S, Jimi E, Kawakubo-Yasukochi T.
    • Journal Title

      Biochim Biophys Acta Mol Cell Res

      Volume: 1870(2) Issue: 2 Pages: 119404-119404

    • DOI

      10.1016/j.bbamcr.2022.119404

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The Therapeutic Potential of Secreted Factors from Dental Pulp Stem Cells for Various Diseases2022

    • Author(s)
      Ogata Kenichi、Moriyama Masafumi、Matsumura-Kawashima Mayu、Kawado Tatsuya、Yano Aiko、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Biomedicines

      Volume: 10 Issue: 5 Pages: 1049-1049

    • DOI

      10.3390/biomedicines10051049

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      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Orchestration of Immune Cells Contributes to Fibrosis in IgG4-Related Disease2022

    • Author(s)
      Kaneko Naoki、Moriyama Masafumi、Maehara Takashi、Chen Hu、Miyahara Yuka、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Immuno

      Volume: 2 Issue: 1 Pages: 170-184

    • DOI

      10.3390/immuno2010013

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD163+ M2 Macrophages Promote Fibrosis in IgG4-Related Disease Via Toll-like Receptor 7/Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4/NF-κB Signaling2022

    • Author(s)
      Chinju Akira、Moriyama Masafumi、Kakizoe‐Ishiguro Noriko、Chen Hu、Miyahara Yuka、Haque A. S. M. Rafiul、Furusho Katsuhiro、Sakamoto Mizuki、Kai Kazuki、Kibe Kotono、Hatakeyama‐Furukawa Sachiko、Ito‐Ohta Miho、Maehara Takashi、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Arthritis & Rheumatology

      Volume: in press Issue: 5 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1002/art.42043

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Investigation of IgG4‐positive cells in idiopathic multicentric Castleman disease and validation of the 2020 exclusion criteria for IgG4‐related disease2021

    • Author(s)
      Nishikori Asami、Nishimura Midori Filiz、Nishimura Yoshito、Notohara Kenji、Satou Akira、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji、Sato Yasuharu
    • Journal Title

      Pathology International

      Volume: 72 Issue: 1 Pages: 43-52

    • DOI

      10.1111/pin.13185

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Dental pulp-derived stem cell-conditioned media attenuates secondary Sj?gren's syndrome via suppression of inflammatory cytokines in the submandibular glands2021

    • Author(s)
      Ogata Kenichi、Matsumura-Kawashima Mayu、Moriyama Masafumi、Kawado Tatsuya、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Regenerative Therapy

      Volume: 16 Pages: 73-80

    • DOI

      10.1016/j.reth.2021.01.006

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Secreted factors from dental pulp stem cells improve sjogre’s syndrome via regulatory T cell-mediated immunosuppression2021

    • Author(s)
      Matsumura-Kawashima et al.
    • Journal Title

      Stem Cell Research & Therapy

      Volume: 2021 Issue: 1 Pages: 1-16

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02236-6

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD4+ and CD8+ cytotoxic T lymphocytes may induce mesenchymal cell apoptosis in IgG4-related disease2021

    • Author(s)
      Perugino Cory A., Moriyama Masafumi(28名中24番目), et al.
    • Journal Title

      Journal of Allergy and Clinical Immunology

      Volume: 147 Issue: 1 Pages: 368-382

    • DOI

      10.1016/j.jaci.2020.05.022

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Association of circulating SLAMF7+Tfh1 cells with IgG4 levels in patients with IgG4-related disease.2020

    • Author(s)
      Higashioka K, Ota Y, Maehara T, et. al.
    • Journal Title

      BMC Immunol.

      Volume: 21 Issue: 1 Pages: 31-31

    • DOI

      10.1186/s12865-020-00361-0

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Review of a novel disease entity, immunoglobulin G4-related disease2020

    • Author(s)
      Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Journal of the Korean Association of Oral and Maxillofacial Surgeons

      Volume: 46 Issue: 1 Pages: 3-3

    • DOI

      10.5125/jkaoms.2020.46.1.3

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      2020 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] RORγt antagonist improves Sj?gren's syndrome‐like sialadenitis through downregulation of CD252020

    • Author(s)
      Ono Yuko、Tsuboi Hiroto、Moriyama Masafumi、Asashima Hiromitsu、Kudo Hanae、Takahashi Hiroyuki、Honda Fumika、Abe Saori、Kondo Yuya、Takahashi Satoru、Matsumoto Isao、Nakamura Seiji、Sumida Takayuki
    • Journal Title

      Oral Diseases

      Volume: - Issue: 4 Pages: 766-777

    • DOI

      10.1111/odi.13255

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      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin.2019

    • Author(s)
      Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
    • Journal Title

      Arthritis Rheumatol.

      Volume: Jan;72(1) Issue: 1 Pages: 166-178

    • DOI

      10.1002/art.41052

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria2019

    • Author(s)
      Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Modern Rheumatology

      Volume: - Issue: 2 Pages: 1-6

    • DOI

      10.1080/14397595.2019.1576271

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 2.Tissue-infiltrating immune cells contribute to understanding the pathogenesis of Kimura disease: A case report2019

    • Author(s)
      Maehara T, Munemura R, Shimizu M, Kakizoe N, Kaneko N, Murakami Y, Moriyama M, Kiyoshima T, Kawano S, Nakamura S.
    • Journal Title

      Medicine

      Volume: in press Issue: 50 Pages: e18300-e18300

    • DOI

      10.1097/md.0000000000018300

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] CD206+ tumor-associated macrophages promote proliferation and invasion in oral squamous cell carcinoma via EGF production.2019

    • Author(s)
      Haque ASMR, Moriyama M, Kubota K, Ishiguro N, Sakamoto M, Chinju A, Mochizuki K, Sakamoto T, Kaneko N, Munemura R, Maehara T, Tanaka A, Hayashida JN, Kawano S, Kiyoshima T, Nakamura S.
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: Oct 10;9(1) Issue: 1 Pages: 14611-14611

    • DOI

      10.1038/s41598-019-51149-1

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      2019 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs.2019

    • Author(s)
      Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
    • Journal Title

      International immunology.

      Volume: 31 Issue: 3 Pages: 167-173

    • DOI

      10.1093/intimm/dxy075

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    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Pathogenesis of IgG4-related disease: a critical review2018

    • Author(s)
      Maehara Takashi、Moriyama Masafumi、Nakamura Seiji
    • Journal Title

      Odontology

      Volume: 107 Issue: 2 Pages: 127-132

    • DOI

      10.1007/s10266-018-0377-y

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] IgG4関連涙腺・唾液腺炎の診断およびモニタリングにおける顎下腺超音波検査の可能性を考える2023

    • Author(s)
      森山 雅文、坂本 瑞樹、亀倉 隆太、坪井 洋人、折口 智樹、土橋 浩章、佐藤 康晴、高橋 裕樹、井上 大、高木 幸則、清水 真弓、川野 真太郎、中村 誠司
    • Organizer
      第31回 日本シェーグレン症候群学会・学術集会
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    • Invited
  • [Presentation] IgG4関連疾患の病因・病態と治療 「自然免疫からみたIgG4関連疾患の病因・病態」2021

    • Author(s)
      森山 雅文、石黒乃 理子、鎮守 晃、坂本 瑞樹、木部 琴乃、前原 隆、中村 誠司
    • Organizer
      日本シェーグレン症候群学会
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      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] IL-1 inducing inflammation by CD163+ M2 macrophages contributes to the fibrosis of IgG4-related disease via TLR7/IRAK4/NFkB signaling.2021

    • Author(s)
      Akira Chinju, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Miho Ohta, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Mizuki Sakamoto, Haque A.S.M. Rafiul, Keita Mochizuki, Yuko Ono, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
    • Organizer
      Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021
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  • [Presentation] Toll様受容体7(TLR7)に着目したIgG4関連疾患モデルマウスの樹立2020

    • Author(s)
      森山雅文、石黒乃理子、鎮守晃、坂本瑞樹、古庄克宏、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、中村誠司
    • Organizer
      第65回 (公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
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  • [Presentation] IgG4関連疾患においてTLR7はIRAK4/NFκBシグナルを介して線維化を惹起する2020

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      鎮守晃、森山雅文、柿添乃理子、古庄克宏、前原隆、伊東美穂、坂本瑞樹、望月敬太、宗村龍祐、中村誠司
    • Organizer
      第65回 (公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
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  • [Presentation] ヒト歯髄幹細胞培養上清を用いたシェーグレン症候群に対する免疫抑制能の検討2020

    • Author(s)
      川島(松村) 万由、緒方謙一、森山雅文、川戸達也、中村誠司
    • Organizer
      第65回 (公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
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  • [Presentation] Recent topics of my researches in the field of oral and maxillofacial surgery ~A novel salivary gland disease entity and oral potentially malignant disorders~2019

    • Author(s)
      Nakamura Seiji
    • Organizer
      Research Symposium in Taipei Medical University(
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    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] シェーグレン症候群とIgG4関連疾患の新しい理解2019

    • Author(s)
      中村誠司
    • Organizer
      第29回日本口腔内科学会・第32回日本口腔診断学会・第28回日本口腔検査学会・第30回日本臨床口腔病理学会合同シンポジウム
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  • [Presentation] IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の診断における口唇腺生検および超音波検査の有用性2019

    • Author(s)
      坂本瑞樹、森山雅文、中村誠司
    • Organizer
      第12回IgG4研究会
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  • [Presentation] M2マクロファージはToll様受容体7-IRF8シグナルを介してIgG4関連疾患におけるIL-1誘導型炎症を惹起する2019

    • Author(s)
      鎮守晃、森山雅文、中村誠司
    • Organizer
      第73回 日本口腔科学会 学術集会
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  • [Book] リウマチ科 第68巻第3号 12月号 IgG4関連疾患における自然免疫応答の役割2022

    • Author(s)
      森山 雅文、中村 誠司
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      科学評論社
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  • [Book] 臨床医必読 最新IgG4関連疾患 改訂第2版2019

    • Author(s)
      岡崎 和一
    • Total Pages
      240
    • Publisher
      診断と治療社
    • ISBN
      9784787824394
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Published: 2019-07-04   Modified: 2024-12-25  

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