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Lymphatic system facilitates amyloid beta clearance for dementia

Research Project

Project/Area Number 19K22984
Research Category

Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)

Allocation TypeMulti-year Fund
Review Section Medium-sized Section 90:Biomedical engineering and related fields
Research InstitutionOkayama University of Science

Principal Investigator

Risuke Mizuno  岡山理科大学, 獣医学部, 教授 (30273080)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 向田 昌司  岡山理科大学, 獣医学部, 助教 (80824797)
小野 伸幸  長野工業高等専門学校, 電子制御工学科, 教授 (60214186)
Project Period (FY) 2019-06-28 – 2021-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2020)
Budget Amount *help
¥6,500,000 (Direct Cost: ¥5,000,000、Indirect Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2020: ¥2,600,000 (Direct Cost: ¥2,000,000、Indirect Cost: ¥600,000)
Fiscal Year 2019: ¥3,900,000 (Direct Cost: ¥3,000,000、Indirect Cost: ¥900,000)
Keywordsリンパ管 / 平滑筋 / アミロイドベータ / 認知症 / Glymphatic pathway / アミロイド ベータ / Rho kinase / 食塩 / リンパ循環 / Glymphatic
Outline of Research at the Start

アルツハイマー型認知症の原因物質であるアミロイドβ(Ab)の脳脊髄液を介する 自浄・除去作用の減弱がその病態に関与することが示唆されている。脳脊髄液の一部は、頭頸部リンパ系を介して回収されることが知られているが、脳脊髄液-リンパ系輸送に対するAbの作用に関するエビデンスは皆無である。本研究は、頸部リンパ輸送系に対するAbの作用解明に挑戦し、そのメカニズムを基盤としたリンパ循環改善方法によって認知症治療を萌芽する研究を実施することである。本研究では、集合リンパ 管の収縮制御機構に対するAbの作用についてex vivo実験を実施し、Abによる集合リンパ管収縮阻害効果をレスキューする手法を探索する。

Outline of Final Research Achievements

We confirmed anatomical location of the cervical lymphatic system of rats and mice and that deep cervical efferent lymphatics (DCEL) involved glymphatic system. Amyloid beta (Ab) 1-40 elicited an irreversible inhibition of spontaneous oscillatory changes in the diameter of DCEL, suggesting that this peptide evoked dysfunction of active lymphatic transport mechanisms of glymphatic pathway. Neither L-NAME, apocynin, arachidonic acid, propranolol, Dooku-1, nor glibemclamide improve the Ab-induced dysfunction of DCEL. These results suggested that Ab directly inhibited spontaneous contraction of smooth muscle of DCEL.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

先進国超高齢社会のトップランナーである本邦において、「健康寿命の延伸」を妨げる加齢神経変性疾患認知症の有病者人口は右肩上がりであり、当該疾患は医学的のみならず社会的にも解決しなければならない喫緊の課題である。近年、その原因物質であるアミロイドベータ(Ab)やタウタンパク質の脳脊髄液を介するクリアランス減弱がアルツハイマー型認知症の病態に関与することが示唆されている。本研究の学術的意義は、Abが、そのクリアランスの中心をなす頸部リンパ管系機能を抑制することを見出した事であり、また、社会的意義は、これらの機能解析が加齢神経変性疾患認知症の新規治療法の萌芽となる可能性を示唆している点である。

Report

(3 results)
  • 2020 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2019 Research-status Report
  • Research Products

    (14 results)

All 2020 2019

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (11 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Salt causes aging-associated hypertension via vascular Wnt5a under Klotho deficiency2020

    • Author(s)
      Kawarazaki Wakako、Mizuno Risuke、Nishimoto Mitsuhiro、Ayuzawa Nobuhiro、Hirohama Daigoro、Ueda Kohei、Kawakami-Mori Fumiko、Oba Shigeyoshi、Marumo Takeshi、Fujita Toshiro
    • Journal Title

      Journal of Clinical Investigation

      Volume: 130 Pages: 4152-4166

    • DOI

      10.1172/jci134431

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Increased Blood Pressure Causes Lymphatic Endothelial Dysfunction via Oxidative Stress in Spontaneously Hypertensive Rats2020

    • Author(s)
      Masashi Mukohda, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Journal Title

      Hypertension

      Volume: 76(2) Issue: 2 Pages: 598-606

    • DOI

      10.1161/hypertensionaha.119.14636

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] High Salt Diet Impacts the Risk of Sarcopenia Associated with Reduction of Skeletal Muscle Performance in the Japanese Population.2020

    • Author(s)
      Yoshida Y, Kosaki K, Sugasawa T, Matsui M, Yoshioka M, Aoki K, Kuji T, Mizuno R, Kuro-O M, Yamagata K, Maeda S, Takekoshi K.
    • Journal Title

      Nutrients

      Volume: 12 Issue: 11 Pages: 3474-3474

    • DOI

      10.3390/nu12113474

    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Lymphatic Contraction Was Enhanced in Spontaneously Hypertensive Rats2020

    • Author(s)
      Masashi Mukohda, Toshiyasu Matsui, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      American Heart Association, Hypertension2020
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 細菌毒素streptolysin Oは血管内皮障害を引き起こす2020

    • Author(s)
      向田昌司 永西紗耶香 中村翔 竹谷浩介 松田彬 矢野嵩典 水野理介 尾崎博
    • Organizer
      第163回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 動脈スティフネス病態における血管反応性の変化2020

    • Author(s)
      向田昌司、水野理介、尾崎博
    • Organizer
      第62回日本平滑筋学会総会
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
  • [Presentation] 第20回日本抗加齢学会総会2020

    • Author(s)
      水野 理介、岩田 惠理、樋渡 敬介、土井 公明
    • Organizer
      しなやかな異種共生社会を営むためのペット・フレイルに対する獣医療の展開
    • Related Report
      2020 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] 高血圧症におけるリンパ管収縮性機能の検討2020

    • Author(s)
      向田昌司、水野理介、尾崎博
    • Organizer
      第2回日本比較薬理・毒性学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] Lymphatic Smooth Muscle Relaxation Was Impaired in Spontaneously Hypertensive Rats2020

    • Author(s)
      Masashi Mukohda, Risuke Mizuno, Hiroshi Ozaki
    • Organizer
      Gordon Research Conference 2020: Lymphatics
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 自然発症高血圧ラットにおいて、胸管の収縮反応性が増強される2019

    • Author(s)
      向田昌司、水野理介、尾崎博
    • Organizer
      第162回日本獣医学会学術集会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 高血圧症におけるリンパ管収縮性機能の検討2019

    • Author(s)
      向田昌司、水野理介、尾崎博
    • Organizer
      第29回日本循環薬理学会 第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 血管内皮における細胞内カルシウムセンサー STIM1による血圧調節機構の解析2019

    • Author(s)
      西本光宏、水野理介、藤田敏郎、一色政志
    • Organizer
      第42回日本高血圧学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明2019

    • Author(s)
      河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、大庭成喜、丸茂 丈史、藤田 敏郎
    • Organizer
      第42回日本高血圧学会総会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
  • [Presentation] 加齢に伴う食塩感受性高血圧発症機序の解明2019

    • Author(s)
      河原崎和歌子、水野理介、西本光宏、鮎澤信宏、広浜大五郎、大庭成喜、丸茂 丈史、藤田 敏郎
    • Organizer
      第29回日本循環薬理学会 第55回高血圧関連疾患モデル学会 合同学会
    • Related Report
      2019 Research-status Report
    • Invited

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Published: 2019-07-04   Modified: 2022-01-27  

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